靶向制剂主题知识讲座

靶向制剂主题知识讲座靶向制剂主题知识讲座第1页

掌握靶向制剂概念、分类和特点掌握脂质体概念、组成、结构、特点和制备熟悉微球、纳米球、乳剂概念和特点熟悉主动靶向制剂概念和特点学习目标第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第2页第十四章靶向制剂靶向给药系统(target-orienteddrugdeliverysystem,简称TODDS)又称靶向制剂是借助载体、配体或抗体将药品经过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构制剂。是本世纪后期医药学领域一个热门课题；是一个安全高效药品传递路径和技术；是促进药品临床应用关键,已取得了可喜结果。靶向制剂主题知识讲座第3页一、靶向制剂分类与作用特点

第十四章靶向制剂(一)靶向制剂分类按靶向部位和作用方式分类

药品靶向从抵达部位讲可分三级，即：

第一级指抵达特定靶组织或靶器官；

第二级指抵达特定细胞；第三级指抵达细胞内特定部位。

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依据靶向传递机理分类，靶向制剂可大致分为被动、主动、物理化学靶向制剂三种。

(1)被动靶向制剂(passivetagetingpreparation)

即自然靶向制剂。指依据机体不一样生理学特征器官（组织、细胞）对不一样大小微粒含有不一样阻留性，利用载体将药品包裹或嵌入其中制成各种类型可被不一样器官（组织、细胞）阻留或摄取胶体或混悬微粒制剂。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第5页靶向制剂在体内分布首先取决于粒径大小通常粒径在2.5~10μm时，大个别积集在巨噬细胞；小于7μm时，普通被肝、脾巨噬细胞摄取；200-400nm纳米粒集中于肝后快速被肝去除；小于10nm纳米粒则迟缓积集于骨髓；大于7μm微粒通常被肺最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。靶向制剂主题知识讲座第6页

被动靶向制剂载体：乳剂(有淋巴亲和性)、脂质体、微球和纳米粒(nanoparticale，包含纳米囊nanocapsule和纳米球nanosphere，含有缓释、靶向、保护药品、提升疗效和降低毒副作用特点)等。。

第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第7页(2)主动靶向制剂(activetargetingpreparation)

主动靶向制剂是用修饰药品载体作“导弹”，将药品定向地运输到靶区浓集发挥药效，如连接特定配体、单克隆抗体或前体药品。

假如微粒要经过主动靶向抵达靶部位而不被毛细血管(直径4-7μm)截留，通常粒径不应大于4μm。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第8页(3)物理化学靶向制剂

物理化学靶向制剂是应用一些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。

物理化学靶向制剂：磁导向制剂(磁性微球、磁性纳米囊)、热敏感制剂(热敏脂质体、热敏免疫脂质体)、pH敏感制剂(pH敏感脂质体、pH敏感口服结肠定位给药系统)、栓塞靶向制剂等。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第9页(二)靶向制剂作用特点

靶向制剂应含有以下作用特点：使药品含有药理活性专一性，增加药品对靶组织指向性和滞留性，降低药品对正常细胞毒性，降低剂量，提升药品制剂生物利用度。

成功靶向制剂应具备定位、浓集、控释以及无毒可生物降解四个要素。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第10页(三)靶向性评价

药品制剂靶向性可由以下三个参数来衡量：

(1)相对摄取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

式中，AUCi－由浓度-时间曲线求得第I个器官或组织药时曲线下面积；脚注p和s－药品制剂和药品溶液。

re>1，有靶向性，re值越大靶向效果越好；

re≤1，无靶向性。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第11页(2)靶向效率tete=(AUC)靶/(AUC)非靶

式中，te－表示药品制剂和药品溶液对靶器官选择性。

te＞1表示药品制剂对靶器官比某非靶器官有选择性，te值越大，选择性越强。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第12页(3)峰浓度比CeCe=(Cmax)p

/(Cmax)s

式中，Cmax－峰浓度；脚注p和s－药品制剂和药品溶液。

Ce愈大，表明改变药品分布效果愈显著。第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第13页第十四章靶向制剂第二节被动靶向制剂被动靶向制剂系利用药品载体(drugcarrier，即将药品导向特定部位生物惰性载体)，使药品被生理过程自然吞噬而实现靶向制剂。靶向制剂主题知识讲座第14页第十四章靶向制剂一、脂质体

(一)脂质体定义及其结构原理

脂质体(liposomes，或称类脂小球，液晶微囊)是指将药品包封于类脂质双分子层形成薄膜中间所制成超微型球状体，是一个类似微型胶囊新剂型。

1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药品载体。靶向制剂主题知识讲座第15页第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第16页第十四章靶向制剂脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，含有类细胞膜结构，故作为药品载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药品对淋巴组织指向性和靶组织滞留性。靶向制剂主题知识讲座第17页第十四章靶向制剂脂质体透射电镜图靶向制剂主题知识讲座第18页第十四章靶向制剂

(二)依据结构不一样，脂质体可分为三类靶向制剂主题知识讲座第19页第十四章靶向制剂1、单室脂质体(unilamellarvesicles,ULV)

球径0.02~0.08μm为小单室脂质体(singleunilamellarvesicles,SUV)，0.1~1μm为大单室脂质体(largeunilamellarvesicles,LUV)，水溶性药品溶液只被一层类脂质双分子层所包封，脂溶性药品则分散于双分子层中。

凡经超声波分散脂质体悬液，绝大个别为单室脂质体。靶向制剂主题知识讲座第20页第十四章靶向制剂2、多室脂质体(multilamellarvesicles,MLV)

球径1~5μm，有几层脂质双分子层将包含药品(水溶性药品)水膜隔开，形成不均匀聚合体，脂溶性药品则分散于几层分子层中。3、大多孔脂质体(Multivesicularvesicles,MVV)

球径约0.13±0.06μm，单层状，比单室质体可多包封10倍药品靶向制剂主题知识讲座第21页第十四章靶向制剂(三)制备脂质体材料膜材：由磷脂与胆固醇组成（形成脂质体双分子层基础物质）生理功效

(1)↑巨噬细胞应激性，即巨噬细胞数↑，吞噬功效↑；(2)↑血红蛋白显著；

(3)↑红细胞对抵抗力，使红细胞在低渗液中防止溶血作用；(4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用，影响胆固醇化脂肪运输从容，静脉给予磷脂，可促进粥样硬化斑消散，预防胆固醇引发血管内膜损伤；(5)↑纤毛运动，肌肉收缩，↑表皮愈合，↑胰岛素功效、骨细胞功效及神经细胞功效。

抗癌功效靶向制剂主题知识讲座第22页第十四章靶向制剂1、磷脂类

磷脂类包含卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等成本比卵磷脂低廉，乳化能力强，原料易得2、胆固醇

抗癌功效：在人体血液中白细胞中有一个称为“噬异变细胞白血球”分泌出一个抗异变素来杀伤和吞噬异变癌细胞，从而使癌细胞去活力。血液中胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少物质。靶向制剂主题知识讲座第23页第十四章靶向制剂(四)脂质体结构原理

脂质体结构原理与由表面活性剂组成胶团不一样，后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。靶向制剂主题知识讲座第24页第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第25页第十四章靶向制剂

胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇结构来看，其亲油性较亲水性强。

用磷脂与胆固醇作脂质体膜材时，必须先将类脂质溶于有机溶剂中配成溶液，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成匀类脂质薄膜，此薄膜是由磷脂与胆固醇混合分子相互间隔定向排列双分子层所组成。靶向制剂主题知识讲座第26页第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第27页第十四章靶向制剂脂质体理化性质：1.相变温度：温度升高时脂质体双分子层中疏水链可从有序排列变为无序排列，使脂质体双分子层厚度减小，膜流动性增加。相变温度取决于磷脂种类。胆固醇能够调整膜流动性，在低于磷脂相变温度时加胆固醇能够增加膜流动性，在高于磷脂相变温度时加胆固醇可减小膜流动性。2.荷电性3.粒径靶向制剂主题知识讲座第28页第十四章靶向制剂脂质体特点：1.靶向性2.缓释性3.组织相容性和细胞亲和性4.降低药品毒性5.提升药品稳定性靶向制剂主题知识讲座第29页第十四章靶向制剂(五)脂质体制法

1、薄膜分散法

将膜材及脂溶性药品溶于氯仿(或其它有机溶剂中)然后将氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发，在瓶内壁上形成一层薄膜；将水溶性药品溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不停搅拌，即得脂质体。特点：本法制得脂质体为多室脂质体，其粒径范围多在1～5μm。然后可用各种机械方法(如超声波分散法、挤压法)或化学方法(如表面活性剂处理法)将其制成粒径更小脂质体。靶向制剂主题知识讲座第30页第十四章靶向制剂2、注入法

将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药品溶于有机溶剂中(多用乙醚)，然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃(并用磁力搅拌)磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药品)中，加完后，不停搅拌至乙醚除尽为止，即制得大多孔脂质体其粒径较大，不宜静脉注射。再将脂质体混悬液经过高压乳匀机二次，则所得成品大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在1μm以下。特点：脂质在乙醚或乙醇中浓度不影响脂质体大小，缺点是有机溶剂和高温会使大分子蛋白变性和对热敏感物质灭活。靶向制剂主题知识讲座第31页第十四章靶向制剂3、超声波分散法

将水溶性药品溶于磷酸盐缓中，加入磷脂，胆固醇与脂溶性药品共溶于有机溶剂溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液以超声波处理，然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。特点：经超声波处理大多为单室脂质体靶向制剂主题知识讲座第32页第十四章靶向制剂4、冷冻干燥法

先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。特点：对遇热不稳定药品尤为适宜。

5、其它方法，如逆相蒸发法、复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融正当等。包封药品量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药品及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。靶向制剂主题知识讲座第33页第十四章靶向制剂(六)脂质体作用特点

脂质体剂型特点特点体内作用特点靶向制剂主题知识讲座第34页第十四章靶向制剂

脂质体膜材多用磷脂,其生物相容性好,可血管内给药；制备工艺简单，易于大规模生产；同一脂质体中能够包裹脂溶性和水溶性两种类型药品，药品包封率主要取决于药品本身油水分配系数及膜材性质；脂质体以非共价结合方式包裹药品，有利于药品在体内释放，有利于保持药品本身药理效应；物理和化学稳定性较差，这主要是因为磷脂分子氧化所造成，能够经过改变磷脂分子结构或加入附加剂来提升其稳定性。1、脂质体剂型特点

靶向制剂主题知识讲座第35页第十四章靶向制剂2、脂质体体内作用特点

脂质被认为是一个含有各种功效定向药品载体，药品被脂质体包封后在体内可有以下一些主要作用特点：1．脂质体体内分布靶向性2．药品作用延效性（脂质体长期有效作用）3．组织细胞相容性4．降低药品毒性5．提升药品稳定性

靶向制剂主题知识讲座第36页（七）脂质体制剂质量评价

1．形态、粒径及其分布脂质体形态为封闭多层囊状或多层圆球体。其粒径大小可用显微镜法测定，小于2μm时须用扫描电镜或透射电镜。也可用电感应法、光感应法(如粒度分布光度测定仪)、激光散射法或激光粒度测定仪测定脂质体粒径及其分布。

2．包封率对处于液态介质中脂质体制剂，可经过适当方法分离脂质体，分别测定介质和脂质体中药量，按下式计算包封率：

脂质体中药量包封率=×100%介质中药量+脂质体中药量第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第37页

3．渗漏率脂质体不稳定主要表现为渗漏。渗漏率表示脂质体在液态介质中贮存期间包封率改变。

4．药品体内分布通常能够小鼠为受试对象，将脂质体静注给药，测定不一样时间血药浓度，并定时处死剖取脏器组织，捣碎分离取样，以同剂量药品作对照，比较各种组织滞留量，进行动力学处理，以评价脂质体在动物体内分布第十四章靶向制剂靶向制剂主题知识讲座第38页被动靶向—靶向乳剂乳剂靶向性在于其对淋巴系统有特殊亲和性。药品淋巴转运有两个优点：可防止肝脏首过效应，提升药品生物利用度；若淋巴系统存在感染或癌细胞转移等病灶，可定向给药。靶向制剂主题知识讲座第39页被动靶向—靶向乳剂乳剂释药机制影响乳剂靶向性与释药特征原因乳滴粒径和表面性质油相影响乳化剂用量和种类乳剂类型靶向制剂主题知识讲座第40页被动靶向—微乳微乳是粒径为10-100nm乳滴分散在另一个液体中形成胶体分散体系。外观透明，多属热力学稳定系统。影响成乳影响：助乳化剂影响；乳化剂修饰。靶向制剂主题知识讲座第41页被动靶向—微球微球是一个用适宜高分子材料为载体包裹或吸附药品而制成球形或类球形微粒，粒径通常在1-250um之间，通常普通制成混悬剂供注射或口服用药。微球特征：靶向性缓释性栓塞性靶向制剂主题知识讲座第42页被动靶向—纳米粒纳米粒依据其结构组成可分为纳米囊和纳米球，是以高分子材料为载体固态载药胶体微粒，普通粒径多在10～1000nm范围内。纳米囊属药库膜壳型，纳米球属基质骨架型。制备方法聚正当天然高分子法液中干燥法靶向制剂主题知识讲座第43页

主动靶向制剂

是用修饰药品载体作为“导弹”，将药品定向地运输到靶区浓集发挥药效制剂。主动靶向制剂包含：

修饰药品载体制剂前体药品制剂ModifiedliposomesModified

micropaticlesModified

nanoparticlesTODDS分类介绍靶向制剂主题知识讲座第44页修饰药品载体修饰脂质体：长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰脂质体（降低或防止巨噬细胞吞噬）修饰微乳：增加亲水性，增加其在循环系统中滞留时间，延长去除半衰期修饰微球：可用于抗癌药品靶向治疗修饰纳米球：聚乙二醇修饰纳米球、免疫纳米球靶向制剂主题知识讲座第45页靶向制剂主题知识讲座第46页物理化学靶向制剂

采取一些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效制剂。物理化学靶向制剂包含TODDS分类介绍磁性靶向