抗肿瘤药专题知识讲座

抗肿瘤药专题知识讲座抗肿瘤药专题知识讲座第1页偶然发觉（氮芥类）随机筛选（亚硝基脲类）推理设计（抗代谢药品）寻找抗癌药途径二、研究及发展52个临床使用放线菌素D生物烷化剂嘧啶类药品5-FU抗代谢药抗肿瘤药专题知识讲座第2页A.FlemingH.FloreyE.Chain

R.RobinsonD.HodgkinR.B.Woodward

肿瘤化疗里程碑1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(化疗开端)2.1957年Amold合成了环磷酰胺,Duschinsky合成了氟尿嘧啶3.70年代初进入临床顺铂和阿霉素

抗肿瘤药专题知识讲座第3页抗肿瘤药应用趋势

从单一治疗向综合治疗2.从单一药品到联适用药3.从姑息治疗向根治治疗4.从细胞毒性药品向针对机制多步骤新型药品抗肿瘤药专题知识讲座第4页抗肿瘤药两大障碍抗肿瘤药品常见不良反应选择性不强,毒性大耐药性1.骨髓抑制2.胃肠道反应3.脱发4.心脏毒性5.肝肾损害6.呼吸系统毒性7.神经毒性8.远期毒性:第二原发肿瘤,不育,畸胎9.其它抗肿瘤药专题知识讲座第5页细胞增殖周期生长比率(GF)三、抗肿瘤药品分类抗肿瘤药专题知识讲座第6页周期非特异性药品（cellcyclenon-specificagents）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素1.按细胞增殖周期周期特异性药品（cellcyclespecificagents）作用于S期药品：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤作用于M期药品：长春碱、长春新碱作用于G2期和M期药品：紫杉醇抗肿瘤药专题知识讲座第7页2.依据化学结构和起源

烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等激素：肾上腺皮质激素、雌激素等杂类：铂类配合物和酶等抗肿瘤药专题知识讲座第8页干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等破坏DNA结构和功效：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等3.依据作用机制抗肿瘤药专题知识讲座第9页四、以DNA为靶点药品(一)烷化剂（alkylatingagents）

分子中含有活泼烷化基团，能与细胞中功效基团如DNA碱基或蛋白质分子中氨基、巯基、羟基等起作用，形成交叉联结或引发脱嘌呤作用，使核碱配对错码，DNA链断裂,造成DNA结构和功效损害，最终造成细胞死亡。氮芥衍生物亚硝基脲衍生物乙烯亚胺类三氮烯其它烷化剂二氯金属化合物抗肿瘤药专题知识讲座第10页1.氮芥类(NitrogenMustards)

化学结构通用名类别氮芥Mechlorethamine脂肪族氮芥苯丁酸氮芥Chlorambucil芳香族氮芥美法仑Melphalan芳香族氮芥氨基酸载体环磷酰胺Cyclophosphamide磷酰胺氮芥，前药异环磷酰胺Ifosfamide磷酰胺氮芥，前药马里兰Maryland甲磺酸酯抗肿瘤药专题知识讲座第11页R构效关系：

载体

（药动团）

烷化基（药效团）导弹式氮芥抗肿瘤药专题知识讲座第12页脂

肪

族

氮

芥

作

用

机

制

SN2鸟嘌呤乙撑亚铵正离子

鸟嘌呤交联DNA抗肿瘤药专题知识讲座第13页交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子芳香族氮芥作用机制SN1抗肿瘤药专题知识讲座第14页环磷酰胺代谢活化抗肿瘤药专题知识讲座第15页2.亚硝基脲类（Nitrosoureas）◆β-氯乙基亚硝基脲，有较强亲脂性，易经过血脑屏障进入脑脊液，适合用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。

抗肿瘤药专题知识讲座第16页经典药品洛莫司汀司莫司汀尼莫司汀卡莫司汀福莫司汀吡葡亚硝脲抗肿瘤药专题知识讲座第17页亚硝基脲作用机制

抗肿瘤药专题知识讲座第18页3.铂类化合物（PlatinumCoordinationComplexes）◆1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg

顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2)1971年进入Ⅰ期临床试验1978年同意顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌治疗药品全球三大广泛应用抗肿瘤药品之一，每年销售额为$5亿。

(1)Cisplatin(2)抗肿瘤药专题知识讲座第19页铂类抗肿瘤药品与DNA反应抗肿瘤药专题知识讲座第20页

(3)Carboplatin全球(4)Oxaliplatin欧洲

(5)nedaplatin日本(6)Miboplatin日本抗肿瘤药专题知识讲座第21页SAR抗肿瘤药专题知识讲座第22页

抗肿瘤谱相对狭窄抗药性水溶性低静脉注射1973年CleareHoescheleSAR反式铂配合物多核铂配合物口服铂配合物Pt（Ⅳ）配合物抗肿瘤药专题知识讲座第23页4.氮烯咪唑类（Triazeroimidazoles）达卡巴嗪（Dacarbazine）咪托唑胺（Mitozolomide）Prodrug替莫唑胺（Temozolomide）脑部肿瘤抗肿瘤药专题知识讲座第24页替莫唑胺活化机制

抗肿瘤药专题知识讲座第25页5.环丙基吲哚衍生物环丙基吲哚类化合物对DNA烷基化作用

抗肿瘤药专题知识讲座第26页

CC-1065链霉菌Streptomyceszelensis

卡折来新（Carzelesin）

阿多来新（Adozelesin）DU-86

抗肿瘤药专题知识讲座第27页◆应用代谢拮抗原理设计，应用了电子等排原理。◆为细胞周期特异性药品，主要妨碍细胞DNA合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质合成，故对G1、G2期也有作用。◆抗代谢物按作用原理分为嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。(二)抗代谢药品（Antimetabolites）抗肿瘤药专题知识讲座第28页1.叶酸拮抗剂(Antifolates)叶酸生物合成

抗肿瘤药专题知识讲座第29页氨基蝶呤结构修饰部位

氨基蝶啶(Aminopterin)

1953年首药甲氨蝶呤(Methotrexate)

依达曲沙(Edatrexate)

抗肿瘤药专题知识讲座第30页雷替曲沙（Raltitrexed）三甲曲沙（Trimetrexate）吡曲克辛（Piritrexim）抗肿瘤药专题知识讲座第31页2.嘧啶类(PyrimidineAntimetabolites)5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）1965年阿糖胞苷（Cytarabine）1969年

抗肿瘤药专题知识讲座第32页5-氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶机制

抗肿瘤药专题知识讲座第33页卡莫氟（Camorfur）卡培他滨（Capecitabine）氟尿苷（Floxuridine）5-去氧氟尿苷（Doxifluridine）替加氟（Ftorafur）抗肿瘤药专题知识讲座第34页吉西他滨（Gemcitabine）DNA链终止剂二磷酸化产物--核苷酸还原酶抑制剂三磷酸化产物--DNA合成中抑制链延长。抗肿瘤药专题知识讲座第35页吉西他滨合成方法抗肿瘤药专题知识讲座第36页吉西他滨合成方法抗肿瘤药专题知识讲座第37页3.嘌呤拮抗剂(PurineAntimetabolites)克拉屈滨(Cladribine)

6-巯嘌呤（6-Mercaptopurine,X=H）6-硫鸟嘌呤（6-Thioguanine,51）氟达拉滨（Fludarabine）喷司他丁(Pentostatin)抗肿瘤药专题知识讲座第38页(三)DNA拓扑异构酶抑制剂(TopoisomeraseInhibitors)◆DNA拓扑异构酶I◆DNA拓扑异构酶II◆不一样细胞内不一样表示◆细胞周期中不一样表示安吖啶(Amsacrine)抗肿瘤药专题知识讲座第39页米托蒽醌（Mitoxantrone）急性粒细胞白血病

氮杂米托蒽醌（2-Aza-derivative）洛索蒽醌（Losoxantrone）

吡咯蒽醌（Piroxantrone）

抗肿瘤药专题知识讲座第40页五、源自天然产物抗肿瘤药品

天然起源抗肿瘤药品作用模式

抗肿瘤药专题知识讲座第41页(一)

直接作用于DNA药品放线菌素D（ActinomycinD）放线菌素是链霉菌属（Streptomyces

）和小单孢菌属（Micromonospora

）产生一类含有发色基团淡橙红色抗肿瘤抗生素。1940年瓦克斯曼从土壤微生物中发觉了第一个有抗菌活性放线菌素类化合物。吩噁嗪酮环状肽链抗肿瘤药专题知识讲座第42页2.博来霉素（Bleomycin）

博来霉素硫酸盐（Bleomycinsulfate）轮枝链霉菌属Streptomycesverticillus水溶性碱性糖肽类腐草霉素（Phleomycins）利苏霉素（Tallysomycins）A2

B2一价铜离子络合物抗肿瘤药专题知识讲座第43页博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，造成生成过氧化物或羟基自由基，从而引发DNA链断裂，干扰DNA和RNA生物合成。博来霉素属细胞周期非特异性药品，主要作用于G2期，也作用于M期。抗肿瘤药专题知识讲座第44页日本学者从链霉菌（Streptomycescaespitosus

）培养液和其它菌种中得到，含有好生物选择性。经过半合成方法，当前已制得千余个丝裂霉素类似物，但无一能进入临床试验或取得成功应用。3.丝裂霉素C（MitomycinC）抗肿瘤药专题知识讲座第45页

丝裂霉素C双活化及与DNA双烷基化氮丙啶基团氨基甲酰氧基抗肿瘤药专题知识讲座第46页(二)抑制DNA形成过程所需酶药品1.蒽环类有一个蒽环平面，可经过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。阿霉素是柔红霉素14-羟基类似物表阿霉素是阿霉素4’-OH差向异构体。7-OH9-OHcis抗肿瘤药专题知识讲座第47页

阿霉素（Doxorubicin）广谱抗肿瘤抗生素阿霉素半合成方法抗肿瘤药专题知识讲座第48页表阿霉素是C-4’上羟基由阿霉素a键变为e键

表阿霉素合成方法抗肿瘤药专题知识讲座第49页2.喜树碱（Camptothecin）喜树碱体内水解

1966年从中国珙桐科喜树碱树（Camptothecaacuminata）（生长在加利福尼亚）提取分离得到。抑制哺乳类动物细胞核拓扑异构酶I,影响DNA转录和复制，造成细胞凋亡。喜树碱难溶于水，口服吸收差，在体内很不稳定，内酯环轻易水解产生低活性、有毒开环酸性化合物。尽管在动物中喜树碱研究结果十分可喜，但它在临床中严重毒副作用令人失望。

抗肿瘤药专题知识讲座第50页当前临床应用有依利替康(Irinotecan)拓扑替康(Topotecan)抗肿瘤药专题知识讲座第51页3.鬼臼毒素类鬼臼毒素（Podophyllotoxin）是从盾叶鬼臼（Mayapple）、美洲鬼臼（Podophyllumpeltatum）中提取出木脂体。是一个古老民间药品（主要用于治疗痛风、止泻），毒性大不能用于临床

抗肿瘤药专题知识讲座第52页临床应用有R=CH3R=替尼泊甙（Teniposide)依靠泊苷（Etoposide）抗肿瘤药专题知识讲座第53页我国工艺改进，首次用未经保护4’-去甲基-4-表鬼臼毒素和取代葡萄糖在三氟化硼乙醚催化下进行糖甙化，然后脱O-酰基保护基制得依靠泊甙

依托泊甙半合成抗肿瘤药专题知识讲座第54页依靠泊甙简便合成方法抗肿瘤药专题知识讲座第55页(三)干扰微管蛋白聚合/解聚长春碱类

（vinblastins）与微管蛋白生长末端有较高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管，可使肿瘤细胞有丝分裂停顿于M期。促进微管形成并抑制微管解聚，造成细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停顿于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。

紫杉醇（Taxol）抗肿瘤药专题知识讲座第56页1.长春碱类(vinblastins）RR1R2CH3CO2CH3OCOCH3

长春碱(Vinblastine)

CHOCO2CH3OCOCH3

长春新碱(Vincristine)CH3CONH2OH长春地辛(Vindesine)长春花（Catharanthusrosea)

非对称二聚生物碱

抗肿瘤药专题知识讲座第57页2.紫杉烷类(taxanes）紫杉醇（Taxol）

紫杉特尔（Docetaxel）抗肿瘤药专题知识讲座第58页紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发觉紫杉醇抗癌活性1968太平洋红豆杉Taxusbrevifolia树皮中分离1971完成结构判定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992FDA同意上市全合成1994年取得成功现有六种路径NCI称其为过去15年中开发最好抗癌药品20世纪90年代抗肿瘤药三大成就之一汤姆森科技桂冠奖抗肿瘤药专题知识讲座第59页紫杉醇类抗肿瘤药构效关系抗肿瘤药专题知识讲座第60页卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌