毒理学基本概念

毒理学基本概念毒理学基本概念第1页毒理学基础概念第一节毒物、毒性和毒效应第二节剂量、剂量-反应（效应）关系第三节表示毒性常见指标第四节安全限值毒理学基本概念第2页

第一节毒物，毒性和毒效应毒理学是从生物医学角度研究化学物质对生物机体损害作用及其机制科学。外源化学物质（xenobiotic）内源化学物质（endobiotic）

毒理学基本概念第3页

毒物（poison）

在一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰正常生化过程或生理功效，引发暂时或者永久性病理改变，甚至危及生命外源化学物质。毒理学基本概念第4页★毒物与非毒物之间有绝正确界限？§使二者之间发生互变主要条件是剂量Paracelsus（1493－1541）：

Allsubstancesarepoisons;thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesfromaremedy.毒理学基本概念第5页§接触路径也是主要条件食盐毒理学基本概念第6页毒物分类◆按其用途和分布范围可分为1.工业化学品2.食品添加剂3.日用化学品4.农用化学品5.医用化学品6.环境污染物7.生物毒素8.军事毒物9.放射性物质工业毒理学食品毒理学环境毒理学毒理学基本概念第7页按毒物化学性质可分为：

挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。金属毒物：砷、汞、镉等。毒物分类毒理学基本概念第8页按毒物在生物体中作用机理可分为：腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。实质毒：指能引发脏器病变及损害毒物，砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。酶系毒：指抑制正常生理活动酶系毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指导起血液改变毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。毒物分类毒理学基本概念第9页毒性毒性（toxicity）：指化学物质引发有害作用固有能力。物质一个内在、不变性质，取决于物质化学结构。在同等条件下，对机体损害能力越大化学物质，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小化学物质，其毒性越大。毒理学基本概念第10页毒性分级急性毒性：依据LD50将化学物质分为极毒、剧毒、中等毒、低毒、微毒、无毒等数个等级。致畸物：依据致畸指数大小分为强致畸性、具致畸性、无致畸性3个等级。毒理学基本概念第11页外源化学物急性毒性分级（WHO）毒性分级大鼠一次经口LD50(mg/kg)6只大鼠吸入4小时，死亡2~4只浓度(ppm)兔经皮LD50(/mg/kg)对人可能致死预计量g/kg总量(g/60kg)剧毒<1<10<5<0.050.1高毒1~10~5~0.05~3中等毒50~100~44~0.5~30低毒500~1000~350~5~250实际无毒5000~10000~2180~>15>1000我国食品毒理急性毒性分级法(1994)急性毒性分级大鼠经口LD50(mg/kg)大致相当于70kg人致死量6级(极毒)<1稍尝,<7滴5级(剧毒)1~507滴~1茶匙4级(中等毒)51~5001茶匙~35克3级(低毒)501~500035~350克2级(实际无毒)5001~15000350~1050克1级(无毒)>15000>1050克毒理学基本概念第12页毒效应毒效应（toxiceffect）是化学物质对机体所致不良或有害生物学改变现象；是化学物本身或代谢产物在作用部位到达一定数量并停留一定时间，与组织大分子成份相互作用结果。化学物与机体交互作用结果，受到各种原因影响。毒理学基本概念第13页影响毒效应原因化学物原因

毒性（化学物本身固有属性）

剂量（影响化学物毒效应最主要原因）剂量相关暴露特征（接触路径、接触期限、接触频率等）机体原因（选择毒性）环境条件化学物联合作用毒理学基本概念第14页常见暴露路径：经胃肠道吸收经呼吸道吸收经皮肤吸收各种注射路径（静脉、腹腔、皮下肌肉）

★接触路径

相同化学物质即使染毒剂量相同，因为接触路径不一样，吸收速率不一样则中毒表现也将不一样。毒理学基本概念第15页频率：接触间隔时间如短于其生物半减期（ｔ1/2）时，进入机体量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引发中毒。反之，如接触间隔时间长于ｔ1/2时，就不易引发中毒（高剂量接触时除外）。★接触频率毒理学基本概念第16页毒理学基本概念第17页选择毒性（selectivetoxicity）指一个化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。

毒理学基本概念第18页出现选择毒性原因§物种和细胞学差异

毒理学基本概念第19页毒物效应敏感不敏感乙萘胺膀胱癌狗，人豚鼠黄曲霉毒素B1肝癌大鼠，鳟猴，山羊苯基硫脲（安妥）肺水肿大鼠猕猴二二三肝癌小鼠其它动物鼠特灵

呼衰大鼠猫，狗，小鼠3-甲基胆蒽致癌大鼠，小鼠猕猴反应停致畸人，兔大鼠，仓鼠表2.毒性效应种族差异毒理学基本概念第20页§不一样生物或组织器官对化学物质生物转化过程差异

（磺胺类化学物）§不一样组织器官对化学物质亲和力差异

（CO与血红蛋白）§不一样组织器官对化学物质所致损害修复能力差异：

脑、肝、肾出现选择毒性原因毒理学基本概念第21页

选择毒性是“双刃剑”★正面：创造各种特异性药品用于临床医疗、农业和畜牧业等领域，并从中获益。★反面：反应了生物现象多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。毒理学基本概念第22页毒效应分类◆速发与迟发作用（immediateeffectanddelayedeffect）

★速发作用：指机体与化学物质接触后在短时间内出现毒效应。★迟发作用(远期作用)：指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来毒效应。如致癌作用。毒理学基本概念第23页★

局部作用：指发生在化学物质与机体直接接触部位处损伤作用。★全身作用：指化学物质经血液循环抵达体内其它组织器官引发毒效应。◆局部与全身作用（localeffectandsystemiceffect）毒理学基本概念第24页★可逆作用：停顿接触化学物质后，造成损伤能够逐步恢复。★不可逆作用：停顿接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至深入发展加重。

化学物质毒作用是否可逆主要取决于接触化学物质剂量、接触时间，组织损伤程度，被损伤组织再生能力。◆可逆与不可逆作用（reversibleeffectandirreversibleeffect）毒理学基本概念第25页★低剂量下即可发生；★难以观察到剂量-反应关系；★损害表现各种多样，轻者仅有皮肤症状，重者可致休克、甚至死亡。

◆过敏性反应（hypersensibility）或变态反应（allergicreaction）毒理学基本概念第26页◆特异体质反应（idiosyncraticreaction）

因为遗传原因所致对一些化学物质反应异常。主要因为基因多态性，而与免疫性超敏反应无关毒理学基本概念第27页损害作用与非损害作用

损害作用（adverseeffect）★其所致机体生物学改变是持久或不可逆；★造成机体功效指标改变；★维持体内稳态能力下降；★对额外应激状态代偿能力降低；★对其它环境有害原因易感性增高，使机体正常形态、生长发育过程受到影响；★寿命缩短。毒理学基本概念第28页

非损害作用（non-adverseeffect）★不造成机体形态、生长发育过程及寿命改变；★不降低机体维持稳态能力和对额外应激状态代偿能力；★不影响机体功效容量各项指标改变；★不引发机体对其它环境有害原因易感性增高。损害作用与非损害作用毒理学基本概念第29页性质：化学物质与机体接触后引发毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等各种形式。强度：效应范围则从微小生理生化正常值异常改变到显著临床中毒表现，直至死亡。毒效应这些性质与强度改变组成了化学物质毒效应谱(spectrum0ftoxiceffects)毒效应谱毒理学基本概念第30页反应毒效应终点观察指标

特异指标：这类指标出现与特定化学物质之间有着明确因果关系★优点：有利于说明中毒机制★不足之处：完成系统毒理学研究之前常难以确定；指标各种多样，无法对不一样化学物质毒性大小进行比较。毒理学基本概念第31页死亡指标：在急性毒性评价中，死亡是经常使用主要指标。

★优点：简单、客观、易于观察；可作为衡量不一样作用部位和作用机制化学物质毒性大小标准。★比较粗糙，不能反应毒作用本质。反应毒作用终点观察指标

毒理学基本概念第32页

生物学标志

（biomarker，biologicalmarker）

又称生物学标识，是指针对于经过生物学屏障进入组织或体液化学物质及其代谢产物、以及与它们所引发生物学效应相关检测指标毒理学基本概念第33页分类暴露生物学标志效应生物学标志易感性生物学标志

毒理学基本概念第34页暴露生物学标志是对各种组织、体液或排泄物中存在化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用反应产物测定值，可提供相关化学物质暴露信息。（1）体内剂量标志，即内剂量或靶剂量。如检测人体生物材料如血液、尿液中铅、汞、镉等重金属含量能够准确判断其机体暴露珠平。（2）生物效应剂量标志能够反应化学物质及其代谢产物与一些组织细胞或靶分子相互作用所形成反应产物含量。毒理学基本概念第35页效应生物学标志指机体中可测出生化、生理、行为等方面异常或病理组织学方面改变，可反应与不一样靶剂量外源化学物或其代谢物相关联对健康有害效应信息。包含反应早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功效改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物。毒理学基本概念第36页易感性生物学标志

是反应机体对化学物质毒作用敏感程度指标。遗传原因起到了十分主要作用。

易感性生物学标志主要用于易感人群筛检与监测，在此基础上可采取有效办法进行有针对性预防。

毒理学基本概念第37页生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应模式图和与生物学标志关系毒理学基本概念第38页以下哪种属于效应生物学标志A.化学物原型B.代谢物C.疾病D.血红蛋白加合物E.代谢酶多态性毒理学基本概念第39页

第二节剂量和剂量-效应关系和剂

量-反应关系暴露剂量：单位体重暴露外源化学物量或环境中浓度。给予剂量：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤外源化学物量。内剂量：已被吸收进入体内量。生物有效剂量：又称靶剂量，送达剂量中抵达毒作用部位个别。毒理学基本概念第40页毒理学中剂量通常是指机体接触化学物质量或给予机体化学物质量（给予剂量或暴露剂量），单位为mg／kg体重、mg／cm2皮肤等。当一个化学物质经由不一样路径与机体接触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。所以在提及剂量时，必须说明接触路径。毒理学基本概念第41页效应与反应★效应（effect）指化学毒物与机体接触后引发生物学改变，又称生物效应。

量效应（gradedeffect）：有强度和性质差异，能够用某种测量数值表示。为计量资料。质效应（quantaleffect）：没有强度差异，不能以详细数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，属于计数资料，如死亡或存活、患病或未患病。毒理学基本概念第42页★反应（response）：化学物质引发出现质效应个体数量在群体中占有百分比，如死亡率、患病率、肿瘤发生率。毒理学基本概念第43页剂量-反应（效应）关系

剂量-效应关系（gradeddose-responserelationship）：表示化学物质剂量与个体中发生量效应强度之间关系。剂量-反应关系（quantaldose-responserelationship）：表示化学物质剂量与某一群体中质效应发生率之间关系。毒理学基本概念第44页剂量-效应关系毒理学基本概念第45页

为检测某种化学物质经口路径染毒LD50，将试验小鼠分为6组采取不一样剂量进行染毒，结果以下：剂量mg/kg动物数死亡数

36.4410051.0210171.431031001051401071961010剂量-反应关系毒理学基本概念第46页剂量-反应（效应）曲线定义：

以表示量效应强度计量单位或表示反应（质效应）百分率为纵坐标、以剂量为横坐标绘制散点图，得到一条曲线。毒理学基本概念第47页常见类型★直线化学物质剂量改变与反应改变成正比。

假如人体或动物对外源化学物易感性完全相同，则在某个剂量全部个体都发生相同毒作用。少见。★Ｓ形曲线可见于剂量-反应（效应）关系中

对称S型曲线和非对称S型曲线（常见）

当群体中全部个体对某一化学物质敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间关系表现为对称S形曲线。如敏感性差异呈偏态分布，则表现为非对称S形曲线。毒理学基本概念第48页毒理学基本概念第49页★抛物线为一条先陡峭后平缓曲线，类似于数学中对数曲线，又称为对数曲线型。常见于剂量-效应关系中。毒理学基本概念第50页★“U”型曲线U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当刺激反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。机制：（1）、为抵抗外来刺激，机体产生应激调整机制（2）、酶或受体结合位点饱和，使得不一样剂量同一物质表现出完全不一样效应。（3）、化学物质本身含有各种作用方式毒理学基本概念第51页剂量－反应曲线转换反应率与概率单位之间对应关系

反应率（%）s概率单位0.1-322.3-2315.9-1450.00584.11697.72799.938毒理学基本概念第52页S型曲线转换为直线后，能够全方面反应化学物质毒性特征两种化学物质危险性比较毒理学基本概念第53页第三节毒性参数致死剂量（lethaldose）★绝对致死剂量（absolutelethaldose,LD100）化学物质引发受试对象全部死亡所需要最低剂量或浓度。如再降低剂量，即有存活者。毒理学基本概念第54页★最小致死剂量（minimallethaldose,MLD或LD01；）指化学物质引发受试对象中个别组员出现死亡剂量。从理论上讲，低于此剂量即不能引发死亡。★最大非致死剂量（maximaltolerancedose,MTD或LD0）指化学物质不引发受试对象出现死亡最高剂量。若高于该剂量即可出现死亡。中选择剂量范围依据。

毒理学基本概念第55页★半数致死剂量（medianlethaldose,LD50）指化学物质引发二分之一受试对象出现死亡所需要剂量。又称致死中量。

LD50是评价化学物质急性毒性大小最主要参数，也是对不一样化学物质进行急性毒性分级基础标准。化学物质急性毒性越大，其LD50数值越小。毒理学基本概念第56页LD50影响原因不一样种属动物接触路径不一样性别动物敏感性不一样

试验室环境、喂饲条件、染毒时间、受试物浓度、溶剂性质、试验者操作技术熟练程度

毒理学基本概念第57页★在计算LD50时，还要求出95％可信限，以LD50土1.96σ来表示误差范围。在各种急性毒性分级标准中，等级间数值普通可相差10倍，就是充分考虑到了LD50波动性。

NIH小鼠经口服一次给予度洛西汀后，结果按Bliss法计算其LD50为83.5mg/kg，95%可信限为74.1～93.4mg/kg，属中等毒级。

毒理学基本概念第58页

农药急性毒性分级毒理学基本概念第59页LD0、LD100、LD50应用LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围依据

LD0作为最低剂量中间设2-3个剂量组LD50LD100作为最高剂量毒理学基本概念第60页阈值

阈值（threshold）指化学物质引发受试对象开始发生效应剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而到达阈值时效应将发生。每种效应（有害作用和非有害作用）分别有自己阈值。有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间非有害效应阈值应在NOEL和LOEL之间阈值不能由试验室工作所确定实际工作中常见NOAEL和NOEL作为近似值毒理学基本概念第61页

在要求暴露条件下，经过试验和观察，一个物质引发机体某种有害作用最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系正常机体是能够区分。★观察到有害作用最低水平★未观察到有害作用水平指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用当代检测方法和最灵敏观察指标不能发觉任何损害作用最高剂量。在详细试验研究中，比NOAEL高一个剂量组试验剂量就是LOAEL毒理学基本概念第62页LOAEL和NOAEL是毒理学中主要参数，在制订化学物质安全限值时起着主要作用。毒理学基本概念第63页★观察到作用最低水平

★未观察到作用水平观察到作用最低水平（lowestobservedeffectlevel，LOEL):在要求暴露条件下，经过试验和观察，与适当对照组机体比较，一个物质引发机体某种作用最低剂量或浓度。未观察到作用水平（noobservedeffectlevel，NOEL):在要求暴露条件下，经过试验和观察，与适当对照组机体比较，一个物质不引发机体任何作用最低剂量或浓度。毒理学基本概念第64页毒作用带急性毒作用带（acutetoxiceffectzone,Zac）：为半数致死剂量与急性阈剂量比值。

Zac=LD50／Limac

★Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到造成急性死亡剂量范围窄，引发急性死亡危险性大；反之，则说明引发急性死亡危险性小。毒理学基本概念第65页慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）：为急性阈剂量与慢性阈剂量比值。

Zch

＝Limac／Limch★Zch值大，说明Limac与Limch之间剂量范围大，由极轻微毒效应到较为显著中毒表现之间发生发展过程较为隐匿，易被忽略，故发生慢性中毒危险性大；反之，则说明发生慢性中毒危险性小。毒理学基本概念第66页第四节安全限值

安全限值即卫生标准，是对各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中化学、物理和生物有害原因要求限量要求。低于此种浓度和接触时间内，依据现有知识，不会观察到任何直接和或间接有害作用。毒理学基本概念第67页指允许正常成人每日由外环境摄入体内特定化学物质总量。在此剂量下，终生每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出健康危害，单位用mg/kgbw表示。每日允许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)毒理学基本概念第68页在劳动环境中，MAC是指车间内工人工作地点空气中某种化学物质不可超越浓度。在此浓度下，工人长久从事生产劳动，不致引发任何急性或慢性职业危害。在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度限量标准。接触人群中最敏感个体即刻暴露或终生接触该水平化学物质，不会对其本人或后代产生有害影响。

最高允许浓度（maximumallowableconcentration,MAC）毒理学基本概念第69页为美国政府工业卫生学家委员会（ACGIH）推荐生产车间空气中有害物质职业接触限值。为绝大多数工人天天重复接触不致引发损害作用浓度。因为个体敏感性差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至罹患职业病。

阈限值（thresholdlimitvalue,TLV）毒理学基本概念第70页由美国环境保护局（EPA）首先提出，用于非致癌物质危险度评价。RfD为环境介质（空气、水、土壤、食品等）中化学物质日平均接触剂量预计值。人群（包含敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应危险度可低至不能检出程度。

参考剂量（referencedose,RfD）毒理学基本概念第71页

毒性参数和安全限量剂量轴毒理学基本概念第72页动物试验外推到人通常有三种基础方法：（1）利用不确定系数(安全系数)；（2）利用药品动力学外推(用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性差异)；（3）利用数学模型。安全限值毒理学基本概念第73页不确定系数和安全系数(UF,safetyfactor,SF)不确定系数100倍物种间差异10倍个体间差异10倍毒效学100.4（2.5）毒动学100.6（4.0）毒效学100.5（3.2）毒动学100.5（3.2）图2-5100倍不确定系数（安全系数）组成（Renwick,1993）毒理学基本概念第74页

确定动物最大无作用剂量确定人体每日允许摄入量

确定每日总膳食中允许量

确定每种食物中最高允许量

制订食品中有毒物质限量标准毒理学基本概念第75页1.确定动物最大无作用剂量(MNL)

在毒性试验条件下,试验动物不显示毒效最大剂量主要依据急性毒性，重复染毒毒性，亚慢性毒性试验毒性试验确定急性毒性试验：一次性或24小时内屡次给予动物受试物，观察动物一周内发生毒效应亚慢性毒性试验：使动物在3个月重复屡次接触受试物，其剂量依据LD50确定，普通为LD501/10~1/20制订方法毒理学基本概念第76页2.确定人体每日允许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)

人类终生每日摄入该化学物质，对人体健康无任何不良效应剂量mg/kg.BWADI(mg/kg.BW）=MNL*1/100*人群体重(60kg)3.确定每日膳食中允许含量（一日总允许量）有毒化学物质进入人体路径食物80-85%H20

空气每日膳食总允许量mg/d=ADI*食物百分比（80-85%）4.确定每种食物最高允许量进行膳食调查,了解含有受试物食物种类及数量毒理学基本概念第77页

粮食500g

食物总量1000g/d蔬菜300g

其它食品200g

（1）只有粮食含有受试物

最高允许量=一日总允许量*———（食物系数）

（2）粮食蔬菜均含有受试物

最高允许量=一日总允许量*————