pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座

施楠楠心血管药品中P-gp介导DDI--地高辛专题pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第1页内容P-gp概念、分布、作用P-gp底物药品与抑制药品

地高辛及胺碘酮DDI总结4123不一样药品经过p-gp对地高辛影响5小结pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第2页P-糖蛋白概念PolymorphismsinHumanMDR1(P-glycoprotein):RecentAdvancesandClinicalRelevance

ClinicalPharmacology&Therapeutics75,13-33(January)P-糖蛋白是最先在肿瘤细胞发觉,由多药抗药基因(MDR)表示一个ATP依赖性载体蛋白。是以140Kda前体蛋白经糖基化后形成分子量为170Kda糖蛋白以表示在细胞浆膜上。pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第3页

P-糖蛋白分布

P-蛋白在正常人体组织广泛分布。在肠粘膜、肾小管近曲小管上皮细胞、泌胆汁肝细胞、肾上腺皮质和胰腺细胞上都有表示。另外,在血液-组织屏障毛细血管内皮细胞、怀孕子宫内膜和胎盘、血脑屏障毛细血管内皮细胞也有P-糖蛋白表示。PolymorphismsinHumanMDR1(P-glycoprotein):RecentAdvancesandClinicalRelevance

ClinicalPharmacology&Therapeutics75,13-33(January)P-gptissuedistribution.EffluxactivityassociatedwithP-gpwouldreduceintestinaldrugabsorptionwhileenhancingdrugeliminationthroughtheliverandkidney.Atbarriersitessuchastheblood-brainbarrier,testes,orplacenta,P-gpwouldlimittissueexposuretopotentiallytoxicP-gpsubstratecompounds.pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第4页人体各部位P-糖蛋白作用

胃肠道、肝脏

胃肠道P-gp降低底物吸收、降低生物利用度

肠道、肝脏P-gp增加药品非肾去除、增加随粪排泄量肾脏、肾上腺各屏障

肾小管上皮细胞p-gp增加肾去除肾上腺p-gp对一些激素有促进作用、且受一些外源性物质影响

各屏障上P-gp可使药品Vd降低YuDk.ThecontributionofP-glycoproteintopharmacokineticdrug-druginteractions.JClinPharmacol.1999:39;203-1211pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第5页P-gp转运特征P-gp转运药品是高耗能过程且展现饱和性。伴随底物药品血药浓度增大,P-gp对药品转运耗能也增加,有些P-gp底物超出一定剂量后,生物利用度突然增大,去除率降低。P-gp介导相互作用一些底物联用会对P-糖蛋白转运作用产生竞争性抑制底物与P-糖蛋白抑制剂联用时前者AUC值增大,去除率下降，而与其增强剂联用时情况则相反。pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第6页P-糖蛋白相关肿瘤多耐药机制pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第7页8刘治军等。药品不良反应杂志，，8（1）：33-38pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第8页pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第9页10

利福平对地高辛影响

JClinInvest.1999,104(2)147-153口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地高辛药时曲线Afteradministrationofrifampin,AUCoforaldigoxinwassignificantlydecreased(P<0.05).Maximalplasmalevelswerereducedby58%(P<0.01),andTmaxincreasedfrom42to52minutes(P<0.05).Oralbioavailability(F)ofdigoxindecreasedby30.1%duringrifampintherapy(P<0.05).Asmaller,althoughstillsignificant,change(P<0.05)wasnotedforthedecreaseofplasmaAUCafterintravenousadministration,withdigoxin’ssystemicclearanceincreasingby21%(P<0.05).Renalclearanceofdigoxinandcreatinineclearancewerenotalteredbyrifampin.Cumulativeurinaryexcretionoforallyandintravenouslyadministereddigoxinwasloweredby31%and17%,respectively,duringrifampincoadministration.Nosignificantdifferencewasdetectedintheterminalhalf-life.pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第10页11口服和静脉应用地高辛及联合利福平时地高辛药动学参数pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第11页12JClinInvest.1999,104(2)147-153

利福平对地高辛影响

pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第12页奎尼丁在肠道中对地高辛影响奎尼丁环孢素A维拉帕米P-糖蛋白介导地高辛经肾分泌抑制P-糖蛋白在小肠中表示与肾小管十分相同小肠上P-蛋白一样被抑制？pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第13页奎尼丁肠道试验当用奎尼丁对进行P-糖蛋白表示肠道进行灌注时,地高辛静脉给药后血浆浓度提升到原来2倍,而肠腔中药品量降低了40%,在奎尼丁作用下总去除率由318.0±19.3ml/h降低到167.1±11.0ml/h,而肠中去除率由28.8±1.7ml/h降低到11.1±1.6ml/h这表明奎尼丁不但影响地高辛肾排泄,也影响地高辛在肠中吸收与分泌。pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第14页克拉霉素对地高辛肾去除影响地高辛片0.125mg/d血药浓度0.36μg/L地高辛片加至0.25mg/d克拉霉素胶囊200mgbid血药浓度0.36μg/L5天后血药浓度1.53μg/L血药浓度2.39μg/L9天后患者出现心律失常患者呼吸困难且发烧pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第15页

另一位患者除有前述症状外还伴有心力衰竭。地高辛与克拉霉素(每次200mg,bid)联用8d,地高辛肾去除率为20~30ml/min而停用克拉霉素8d后地高辛肾去除率升至65ml/min。在地高辛肾分泌过程中,P-糖蛋白起了主要作用,克拉霉素是P-糖蛋白抑制剂,推测克拉霉素抑制地高辛肾排泄,提升血药浓度。体外研究已证实这了一点,在转染了MDRI基因且有P-gp过分表示肾上皮细胞中,P-gp将地高辛从细胞基底层膜向表面膜方向转运。该转运被克拉霉素显著抑制,且呈剂量依赖性。另外,伊曲康唑在体内对地高辛也有相同作用。克拉霉素对地高辛肾去除影响pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第16页阿托伐他汀对地高辛药代动力学影响24个健康志愿者连服地高辛20d,天天0.25mg,前10d仅用地高辛,后10d分二组,分别与天天10mg和天天80mg阿托伐他汀适用。结果阿托伐他汀10mg未提升地高辛稳态血药浓度,但80mg剂量组,地高辛Cmax提升20%,AUC0-24提升了15%,此结果与以前发觉阿托伐他汀能提升地高辛吸收率相符,地高辛能被肠中P-糖蛋白转运而分泌,阿托伐他汀抑制了P-糖蛋白作用。即使阿托伐他汀也是CYP3A4底物,但体外证实在人类P-糖蛋白表示Caco-2肠细胞中,阿托伐他汀100μmol/L使地高辛由基底膜向顶膜侧转运降低58%,其抑制能力与维拉帕米相当,所以地高辛血药浓度提升可能是阿托伐他汀80mg抑制肠道P-糖蛋白功效。pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第17页地高辛相互作用1．与两性霉素B、皮质激素或排钾利尿剂等同用时，可引发低血钾而致洋地黄中毒。2．与制酸药或止泻吸附药和其它阴离子交换树脂、柳氮磺吡啶可抑制洋地黄强心甙吸收而造成强心甙作用减弱。3．与抗心律失常药、钙盐注射剂、可卡因或拟肾上腺素类药同用时，可因作用相加而造成心律失常。4．β受体阻滞剂与地高辛同用，有造成房室传导阻滞发生严重心动过缓可能，应重视。但并不排除β阻滞剂用于洋地黄不能控制心室率室上性快速心律失常。pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第18页5.与奎尼丁同用，可使本品血药浓度提升约一倍，提升程度与奎尼丁用量相关，甚至可到达中毒浓度，即使停用地高辛，其血药浓度仍继续上升，这是奎尼丁从组织结合处置换出地高辛，降低其分布容积之故。两药适用时应酌减地高辛用量1/2～1/3。

6．与维拉帕米、地尔硫䓬、胺碘酮适用，因为降低肾及全身对地高辛去除率而提升其血药浓度，可引发严重心动过缓。

7．螺内酯可延长本品半衰期，需调整剂量或给药间期，随访监测本品血药浓度。

8．血管担心素转换酶抑制剂及其受体拮抗剂可使本品血药浓度增高。地高辛相互作用pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第19页9．洋地黄化时静脉用硫酸镁应极其慎重，尤其是也静注钙盐时，可发生心脏传导阻滞。

10．红霉素因为改变胃肠道菌群，可增加本品在胃肠道吸收。

11．甲氧氯普胺(Metoclopramide)因促进肠道运动而降低地高辛生物利用度约25%。普鲁本辛因抑制肠道蠕动而提升地高辛生物利用度约25%。地高辛相互作用pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第20页胺碘酮相互作用轻易造成尖端扭转型室性心动过速药品：Ⅰa类抗心律失常药品（奎尼丁），Ⅲ类抗心律失常药品（多非利特，伊布利特，索他洛尔），

-其它药品如西沙必利，静注红霉素，咪唑斯汀，莫西沙星，静注螺旋霉素。-舒托必利：有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速。-一些吩噻嗪类神经镇静药（氯丙嗪，氰美马嗪，左美丙嗪，硫利达嗪），苯酰胺类（胺磺必利，舒必利，泰必利，维拉必利），丁酰苯类（氟哌利多，氟哌啶醇），和其它神经镇静药（哌迷清）。有增加室性心律失常危险，尤其是尖端扭转性室速。

pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第21页不推荐联用药品环孢素：因为肝脏内代谢降低，循环中环孢素水平会升高，有增加肾毒性作用危险。注射用地尔硫卓：有心动过缓解房室传导阻滞危险。亲密临床监测和连续心电图监测。需加注意联适用药：华法林：浓度升高引发抗凝作用和出血危险增加。除索他洛尔（禁止联用药品）和艾司洛尔（需加注意联适用药）外β受体阻滞剂传导性，自律性和收缩性紊乱（抑制交感神经代偿机制）。进行心电图和临床监测。洋地黄类药品：抑制自律性（心动过缓）和房室传导阻滞。进行临床和心电图监测，而且控制地高辛血药浓度和调整地高辛使用剂量。胺碘酮相互作用抑制2C9pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第22页胺碘酮相互作用需加注意联适用药：苯妥英：用药过量会引发血浆苯妥英浓度增高辛伐他汀：增加不良反应危险（剂量依赖型），比如横纹肌溶解（降低肝脏对降胆固醇药品代谢）。辛伐他汀剂量不要超出20mg/天。阿伐他汀和洛伐他汀与胺碘酮联适用药时肌肉毒性风险增加。当使用胺碘酮治疗时，推荐联合使用不经过CYP3A4代谢他汀类药品。经过CYP3A4代谢其它药品：利多卡因，他克莫司，西地那非，咪达唑仑，三唑仑，二氢麦角胺，麦角胺抑制3A4抑制2C9pgpP糖蛋白药物相互作用专家讲座第23页小结体内药品相互作用以药品在代谢酶尤其是P450酶上相互作用研究为最为深入。最近发觉一些吸收差、个体差异显著药品如地高辛、环饱素等,其吸收差原因之一为肠道中P-糖蛋白把药品从肠上皮细胞主动转运至肠腔,使其吸收降低。进而人们发觉p-糖蛋白抑制剂可抑制药品经肝肾去除。P-糖蛋白为正常人体组织表示糖蛋白,是一个保护性蛋白,能主动排泌细胞内异物,以免对机体造成损害。P-糖蛋白在小肠上皮细胞、肝胆管、肾小管及血脑屏障都有表示,它对经P-糖蛋白转运药品吸收、分布、排泄及药品相互作用都有显著影响。大量心血管药品与P-糖蛋白代谢相关。伴随试验研究不停深入，医生、药师应该掌握该代谢机理并主动利用在临床工作中，同时还能够依据临床经验开展相关科学研究。pgpP糖蛋白药物