影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座

影响内分泌系统和其它代谢药品第五篇第五篇山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第1页概述肾上腺皮质激素性激素与避孕药甲状腺激素与抗甲状腺药胰岛素与口服降血糖药影响其它代谢药品主要内容山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第2页生命活动调整神经体液内分泌系统

是指一群特殊分化细胞组成内分泌腺（包含垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胰岛、松果体等）和分散存在于机体各处内分泌细胞。激素内分泌系统分泌化学物质。是内分泌腺或组织分泌高效能有机化合物，分泌量甚少，故在体液内含量极低，但效能很高。概述山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第3页激素分类1.甾体化合物：糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素D。血浆浓度10-7～10-9mol/L。2.肽和氨基酸衍生物：血浆浓度10-9～10-11mol/L。半衰期短:5～30min山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第4页

激素生理功效

调整三大营养物质和水、盐等代谢促进细胞增殖与分化促进生殖器官发育成熟。影响中枢系统和植物神经系统与神经系统亲密配合调整机体对环境适应

激素起着信使作用，对生理过程起着加速或减慢作用，不能引发任何新生理活动。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第5页应用激素去替换或增加天然激素作用；应用药理剂量激素产生特殊效应；应用药品改变特定激素浓度或作用；调整激素分泌。内分泌系统功效紊乱时药品治疗山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第6页肾上腺皮质激素糖皮质激素生理效应糖皮质激素药理作用糖皮质激素临床应用糖皮质激素应用不良反应促皮质素及皮质激素抑制药肾上腺皮质激素

AdrenocorticalHormone第二十九章山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第7页位于肾脏上方，左右各一，肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。简称皮质激素，是肾上腺皮质所分泌激素总称，主要有盐皮质激素和糖皮质激素。肾上腺肾上腺皮质激素（adrenocorticalhormones）山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第8页髄質球状帯束状帯网状帯

束状帯

糖皮质激素

网状带

性激素皮质球状带盐皮质激素

山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第9页球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)

醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管担心素(Renine-Angiotensin)调整，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)

皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其它受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调整,网状带：性激素(SexHormones)山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第10页构效关系基本结构：甾核共同点：C3酮基C4-5双键C17二碳侧链

都是保持生理功效所必需山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第11页糖皮质激素化学结构C17上有-OHC11上有=O或-OH；山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第12页

糖皮质激素构效②

C6引入-CH3，抗炎作用增强、水盐代谢减弱:甲基泼尼松龙③

加氟：C9引入-F，C16引入-OH则抗炎作用增强、水盐代谢更弱；曲安奈德C16以-CH3取代，抗炎作用大增，几乎无水盐代谢作用；（地塞米松、倍他米松）C6再加一个F，同时在C16和C17上接以缩酮基，抗炎及水盐代谢都强。①

C1～2引入双键，糖代谢和抗炎增强:泼尼松山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第13页④

C9以α-Cl取代α-F，并制成二丙酸酯，抗炎作用更强且持久：倍氯米松⑤

酯化C21-OH，作用时间显著延长山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第14页第一节、糖皮质激素

皮质醇（cortisol,氢化可松,hydrocordisone）

可松(cortisone)：少许山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第15页【分泌调整】下丘脑----垂体----肾上腺皮质轴。下丘脑（CRH）

垂体前叶（ACTH）

肾上腺皮质（皮质醇，可松）长反馈和短反馈调整作用；应激状态分泌量可高于正常10倍。昼夜节律性：午夜最低，清晨最高。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第16页【药动学】吸收

口服，肌注，皮下注射均可，吸收快而完全。可经皮肤吸收。分布氢化可松约90%与血浆蛋白结合,主要与皮质激素结合球蛋白（皮质激素转运蛋白，运皮素）结合，少许与白蛋白结合。肝中分布最多代谢肝脏，合成品代谢少排泄

与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第17页【生理效应】生理剂量下主要影响正常物质代谢过程，维持其本身稳定。1.糖代谢2.蛋白质代谢3.脂肪代谢4.对水盐代谢影响

山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第18页糖代谢血糖升高，糖异生↑，摄取利用↓。糖原合成增加过量时：引发血糖显著升高，有加重或诱发糖尿病倾向。蛋白质代谢

抑制合成，促进分解，

肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。使氨基酸在肝中转变为糖原；合成↓。过量时：生长减慢，肌肉萎缩、皮肤变薄，伤口愈合不良等。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第19页回到不良反应分解↑，合成↓。过量时：可使四肢皮下脂肪降低，脂肪重新分布，向心性肥胖。脂肪代谢山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第20页机制激活脂酶CA和其它激素经过cAMP-依赖性激酶激活脂酶，提升细胞内cAMP浓度，促进脂肪分解；本激素能促进激酶合成，含有“允许作用”；大剂量长久应用会升高血浆Ch，激活四肢皮下脂酶，使脂肪重新分布，产生向心性肥胖。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第21页对水盐代谢影响

盐皮质激素样作用弱，留Na+排K+长久用药可致水钠潴留。抑制Ca2+、P在肠道吸收和肾小管重吸收，血钙降低长久用药造成骨质疏松。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第22页【糖皮质激素药理作用】1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.增强对应激抵抗力4.血液与造血系统5.中枢神经系统作用6.骨骼肌7.抗毒作用8.抗休克作用9.其它作用去作用机制山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第23页1.抗炎作用增加机体对炎症耐受性以及降低炎症血管反应与细胞反应。各种炎症各个阶段山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第24页炎症早期（急性阶段）降低毛细血管通透性，减轻充血、渗出、细胞浸润，改进红、肿、热、痛症状；炎症后期抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成，减轻组织粘连和瘢痕形成，但可延缓伤口愈合。

退热作用山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第25页抗炎作用机制（1）抑制炎症细胞募集:抑制黏附分子，细胞因子转录（2）抑制磷脂酶A2和环氧合酶2（COX-2）；（3）抑制基因转录，降低细胞因子生成；IL-1-6,8,TNF（4）降低血浆补体浓度；（5）抑制诱导型NO合酶，降低NO生成；NO能增加炎性部位渗出、水肿形成及组织损伤等。※注意：在减轻症状同时，也降低了防御功效，也使炎症后期组织修复功效降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。回到分类山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第26页2.免疫抑制作用免疫反应是机体免疫系统在抗原刺激下所发生一系列改变。可分为感应期、增殖分化期及效应期。超生理剂量能对免疫过程许多步骤都有抑制作用。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第27页机制①抑制抗原吞噬加工；②抑制原淋巴细胞转化；急淋③抑制淋巴因子引发炎症反应；DTH小剂量抑制细胞免疫；大剂量抑制体液免疫。回到分类山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第28页3.增强对应激抵抗力

对血管反应影响：

提升血管对其它血管活性物质敏感性，降低毛细血管通透性，并中等程度升高血压。

在应激反应中作用：环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、严寒、恐惧等原因作用于机体，引发机体一系列生理功效改变，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，分泌量对应增加，能增强机体应激能力。

回到分类山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第29页4.血液与造血系统①使外周血淋巴细胞，嗜酸、嗜碱和单核细胞降低，用于治疗白血病。②刺激骨髓造血，使血液中红细胞和血红蛋白含量增加；③大剂量使血小板增加，纤维蛋白原增多，凝血时间缩短；回到分类山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第30页5.中枢神经系统作用提升中枢神经系统兴奋性欣快、激动、失眠偶致精神失常大剂量诱发惊厥和癫痫发作。回到分类山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第31页6.骨骼肌正常浓度能维持肌肉正常功效，缺乏时表现为软弱、疲劳，过量可致类固醇肌病。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第32页7.抗毒作用抗细菌内毒素作用。

不是直接地中和毒素，而是提升机体对细菌内毒素耐受力。稳定溶酶体膜，降低致炎物质产生以及内源性致热源释放，含有退热作用并改进中毒症状。影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第33页8.抗休克作用扩张痉挛收缩血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性—扩管，改进微循环;稳定溶酶体膜，降低心肌抑制因子MDF形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量降低，内脏血管收缩提升机体对细菌内毒素耐受力。8.抗休克作用超大剂量有抗休克作用山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第34页9.其它促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑素分泌；降低甲状腺对I-摄取、去除和转化。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第35页糖皮质激素作用机制机制甾体激素脂溶性大，进入细胞后，与胞质受体结合，形成二聚体复合物，然后进入胞核结合到DNA类固醇反应元件上，阻遏或诱导特殊基因转录。阻遏作用

经过抑制转录因子AP-1和NF-κB来抑制基因表示。如COX-2及iNOS诱导作用

产生特异mRNA，以合成特殊蛋白质，如cAMP依赖性激酶，脂皮质蛋白-1等（负反馈，PLA2）。【作用机制】山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第36页山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第37页【用途】1.替换疗法2.严重感染3.本身免疫性疾病和过敏性疾病4.解除炎症及抑制疤痕形成5.血液病6.皮肤病7.眼部疾病8.脑水肿9.急性脊髓损伤山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第38页1.替换疗法

适合用于治疗肾上腺皮质功效不全症、脑垂体前叶功效减退症等。2.急性严重感染

用于严重感染并伴有显著毒血症或休克者，如中毒性菌痢，暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎等。利用其抗炎和抗过敏、增强机体应激耐受力等作用，快速缓解症状，预防脑、心等主要器官损害，有利于病人渡过危险期。

应同时应用足量抗生素,病毒感染普通不用影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第39页3.本身免疫性疾病和过敏性疾病

（1）本身免疫性疾病

缓解症状，常综合治疗。（2）过敏性疾病其它抗过敏药无效时应用（3）抑制异体皮肤或脏器移植后排斥反应（4）支气管哮喘吸入给药

主要应用其免疫抑制作用来缓解症状，但停药后易复发。

影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第40页4.解除炎症及抑制疤痕形成早期可预防或减轻脑膜等主要器官炎症损害；炎症后期抑制粘连、阻塞，改进疤痕过分形成造成功效障碍。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第41页5.血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。6.皮肤病可用于治疗接触性皮炎、湿疹等7.眼部疾病

局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病、内眼术后炎症等。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第42页8.脑水肿减轻或预防寄生虫或新生物所致水肿9.急性脊髓损伤在损伤24-36h内大剂量静注能减轻神经功效损害，因抑制了自由基介导细胞损伤。

10.休克

适适用于各种休克，有利于病人渡过危险期。对感染中毒性休克，为首选，须与抗生素同用；对过敏性休克，次选。可与首选药肾上腺素适用。心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第43页【不良反应】糖皮质激素不良反应有两大类：连续超生理剂量应用所引发不良反应医源性肾上腺皮质功效亢进诱发或加重感染其它停药反应医源性肾上腺皮质功效不全反跳现象与停药症状山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第44页（一）连续超生理剂量应用1.医源性肾上腺皮质功效亢进症生理作用增强，引发代谢紊乱。主要表现为糖尿、高血压、向心性肥胖、乏力、浮肿、低血钾等。负氮平衡可引发肌肉萎缩、皮肤变薄、伤口愈合延缓。妨碍骨质形成并反抗维生素D作用，降低钙、磷在肠道内吸收，易致骨质疏松。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第45页2.诱发或加重感染或使体内潜在病灶扩散：

因抗炎而不抗菌，且抑制机体免疫力，需与敏感、足量抗菌药品适用。3.诱发或加重溃疡：

刺激胃酸和胃蛋白酶分泌，且降低胃粘膜屏障功效。出血，穿孔等4.少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第46页5.引发胎儿畸形或肾上腺皮质功效不全6.白内障

儿童更易发生7.影响生长发育和伤口愈合：儿童长久应用可致生长发育停滞。因为延缓肉芽组织形成，外伤、手术后、角膜溃疡等应慎用。8.神经精神症状：

欣快、激动、失眠；可诱发精神失常、癫痫发作等。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第47页（二）、停药后不良反应1.医源性肾上腺皮质功效减退：因长久使用抑制垂体分泌ACTH若突然停药或停药六个月内遇有严重应激情况可发生肾上腺危象，表现为恶心呕吐、无力、低血压、休克等。

预防办法：①逐步减量；②使用ACTH；③遇应激情况及时给以足量皮质激素。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第48页2.反跳现象：突然停药或减量太快使原有症状复发或加重。3.停药症状：停药时，出现一些新症状：疲乏、发烧、肌肉和关节疼痛等，称停药症状或戒断综合症。

二者都应重新使用，症状控制后逐步减量→停药。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第49页【使用方法和疗程】宜因人因病而定，剂量随时调整1.小剂量替换疗法：用于垂体前叶功效减退、慢性肾上腺皮质功效不全，给予生理剂量2.大剂量突击疗法：用于严重中毒性感染及各种休克，一日量可达1g以上，疗程不超出3天。3.普通剂量长久疗法：用于一些慢性疾病，如风湿、类风湿、白血病等。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第50页3.普通剂量长久疗法：用于一些慢性疾病，如风湿、类风湿、白血病等。

（1）每日晨给药法早晨7-8时1次给予（2）隔晨给药法每隔一日早晨7-8时1次给予

理论依据：皮质激素分泌含有昼夜节律性，即早上8-10时为分泌高峰，午夜1-4时最低清晨1次给药对下丘脑-垂体-肾上腺轴及肾上腺皮质功效抑制较小。4.中程疗法

疗程较短，小于2-3月，适于病程长且患有其它病者。山东大学药学院药理影响内分泌系统和其他代谢的药物专家讲座第51页第二节盐皮质激素【分泌调整】

血浆电解质、肾素-血管担心素系统钠水不足→肾小球旁器→肾素释放↑→血管担心素I→血管担心素II→醛固酮分泌↑→钠水潴留