ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读

ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性

心血管风险胆固醇治疗指南

<安全性推荐解读>讲者单位ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第1页AHA/ACC新指南推荐

大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.已存在ASCVD

——如无禁忌症或年纪<75岁，开启高强度他汀LDL–C≥190mg/dL

——如无禁忌症，开启高强度他汀糖尿病，年纪40-75岁，LDL-C70-189mg/dL——如无禁忌症，开启中等-高强度他汀无ASCVD或糖尿病，年纪40-75岁，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD风险≥7.5%——如无禁忌症，开启中等-高强度他汀ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第2页临床怎样权衡高强度他汀治疗风险获益比？ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第3页新指南对他汀安全性推荐RCTs&RCTs荟萃分析经常确定主要安全性问题允许评定他汀治疗净获益ASCVD风险降低vs.不良事件教授对他汀相关不良事件管理进行了指导，包含肌肉症状提议使用其它信息，包含药剂师提供信息、处方信息&复杂病例药品信息中心信息ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第4页新指南针对他汀安全性推荐推荐内容NHLBI等级ACC/AHA推荐等级ACC/AHA证据级别可能修正使用更高他汀强度额外特征包含，但不限于：出血性卒中病史亚洲血统A（强烈推荐）ⅠB正在接收他汀治疗患者不需常规监测CKA（强烈推荐）Ⅲ：无获益A开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）基线测量B（适度推荐）ⅠB他汀治疗过程中，假如出现肝毒性症状，检测肝功效是合理E（教授意见）ⅡaC连续2次LDL-C水平＜40mg/dL时可考虑降低他汀剂量C（弱推荐）ⅡbC接收他汀治疗患者应参考当前糖尿病筛查指南评定新发糖尿病。他汀治疗过程中诊疗DM患者应该勉励其坚持心脏健康饮食、锻炼、抵达并维持健康体重，戒烟、并继续他汀治疗降低ASCVD事件风险B（适度推荐）ⅠB接收他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺点，除了可能是与他汀相关不良事件，还应评定非他汀原因，比如其它药品、系统或神经精神原因E（教授意见）ⅡbCStoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第5页血脂监测管理推荐RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检验，今后每3个月-12个月评定一次LDL-C监测是为了观察患者对药品依从性、对他汀生物反应变异性普通来说，高强度他汀会从未经治疗基线水平平均降低LDL-C≥50%普通来说，中等强度他汀会从未经治疗基线水平平均降低LDL-C30%-50%StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第6页临床中，怎样选择安全他汀？出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第7页临床中，怎样选择安全他汀？出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第8页《他汀类药品防治缺血性卒中/

短暂性脑缺血发作教授共识》共识8长久使用他汀类药品治疗总体上是安全。他汀类药品用于卒中一级预防人群中不增加脑出血风险（Ⅰ类推荐，A级证据），针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（Ⅱ类推荐，B级证据）。ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第9页事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)全部卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.009荟萃分析：强化他汀治疗未增加ICH风险证据

起源于5项研究，其中3项为阿托伐他汀0.50.7511.251.5CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet.;376(9753):1670–1681入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为全部主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第10页来自中国最新研究：阿托伐他汀未增加ICH史卒中患者出血风险P=0.980ICH复发时间与阿托伐他汀治疗关系P=0.480此单中心回顾性队列分析了354例中国缺血性卒中且都有脑出血病史患者。随访了12-60个月。结果显示，阿托伐他汀未增加ICH病史卒中患者出血风险，且出血性卒中复发时间间隔也无显著性差异。JiaW,,etal.JClinNeurol.

Jul;9(3):139-43.

ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第11页临床中，怎样选择安全他汀？出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第12页FDAadvisoryforAsianpatients

—警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亚洲人血药浓度（AUC和Cmax）是白人2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但以下特殊人群应从5mg/d始:

亚洲患者;使用免疫抑制剂如环孢素;严重肾功效不全.

美国FDA:瑞舒伐他汀说明书（年版）ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第13页研究显示，瑞舒伐他汀血药浓度

中国人是白种人2倍ClinPharmacolTher;78:330-41.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第14页阿托伐他汀10-80mg安全性

在亚裔人群得到证实回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评定立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比安全性总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相同严重不良事件因为不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相同肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,;Beijing,China.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第15页临床中，怎样选择安全他汀？出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第16页管理他汀治疗肌肉症状在接收他汀治疗患者依据后面管理方法评定和治疗肌肉症状，包含疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理为了防止无须要他汀停药，在开启他汀治疗前取得肌肉症状病史或当前肌肉症状情况以确定基线情况StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第17页管理他汀治疗肌肉症状（续）假如他汀治疗期间出现不明原因严重肌肉症状或疲劳首先停用他汀经过以下检验，了解有没有横纹肌溶解可能性CK肌酐尿液分析有没有肌红蛋白尿StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第18页管理他汀治疗肌肉症状（续）假如他汀治疗期间出现轻-中度肌肉症状在症状评定前，停用他汀评定患者可能引发肌肉症状风险其它情况假如停用他汀后2个月，肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉症状是由其它原因引发其它可能引发肌病原因：甲状腺功效减退、肾功效或肝功效受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病StoneNJ,etal.JACC(),doi:10.1016/j.jacc..11.002.ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第19页FDA不良事件汇报数据分析

汇总2百万不良事件汇报数据客观评定他汀肌肉肾脏安全性基于—年FDA不良事件汇报数据库数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀评定方法：

使用权威药品主动监视工具定量测定药品不良事件信号，包含不良事件汇报率百分比（PRR）、汇报比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）评定终点：肌肉相关不良事件包含肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；肾脏不良事件包含肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第20页结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关PRRSakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀与肌痛强相关辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关除不良事件汇报率百分比（PRR）外，其它评定指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第21页文章述评：

瑞舒伐他汀肌痛风险值得关注

即使全部他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。SakaedaT,etal.PLoSONE;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第22页年再次使用FDA不良事件汇报数据库

评定不一样他汀在“真实世界”人群肌肉安全性该研究使用FDA不良事件汇报数据库年7月1日-年3月31日之间数据，重点对他汀治疗相关肌肉和肌腱相关不良事件，包含：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评定肌肉不良事件汇报数量统计包含“主要事件”，即病例汇报以该肌肉症状为主；和“全部事件”，即病例汇报中含有该肌肉症状全部汇报例数。结果检索到39,007例“主要事件”汇报；147,789例“全部事件”使用处方百分比标化事件汇报百分比，评定不一样他汀肌肉不良事件风险HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，()ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第23页结果：全部肌肉不良事件风险

瑞舒伐他汀显著高于其它他汀HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，()ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866全部肌肉不良事件风险：其它他汀vs瑞舒伐他汀ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第24页横纹肌溶解风险：

瑞舒伐他汀依然居于高位HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，()ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第25页众多高质量研究证据显示：

阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎横纹肌溶解4%00仅1例患者CK升高>10×ULN，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共

16,495名患者回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好NewmanCB,etal.AmJCardiol;92:670–676ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第26页阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面安全性AmJCardiol;97:61–67肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第27页临床中，怎样选择安全他汀？出血性卒中亚裔人群安全性肌肉安全性肾脏安全性ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第28页ShepherdJetal.JAmCollCardiol.;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD患者高达31%1肾功效不全（MDRD方程估算GRF）肾功效正常62.6％37.4％ACS-PCI术后患者

肾功效不全发生率超出60%2回顾性分析，入选3,589名接收过介入治疗ACS患者，依据患者入院时行造影前血清肌酐水平，利用简化MDRD方程对全部患者估算肾小球滤过率（eGRF）ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第29页PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周肾功效和血脂改变关系评定自基线到26周和52周GFR改变年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接收ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠPLANET研究设计ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第30页年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583对尿蛋白影响：

阿托伐他汀显著降低，瑞舒伐他汀未降低-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第31页年6月第47届欧洲透析和移植大会汇报/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功效影响：

阿托伐他汀延缓肾功效减退，瑞舒伐他汀未延缓PLANETII：进展性肾病无DMACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第32页DickdeZeeuw深入指出……他汀对肾脏影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功效方面有不一样影响…………基于当前研究结果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw提议“假如你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”/viewarticle/724583PLANETI;II结果提醒：

他汀肾脏保护存在“异质性”ACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第33页临床研究一致显示，

阿托伐他汀对肾脏无不良影响eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改变0.18ml/min/1.732/年P=0.0112%P<0.00015.2ml/min/1.732P<0.00010.8ml/min/1.732P=0.0085.21ml/min/1.732P=0.026ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.;54:810-819AthyrosVG,etal.JClinPathol.;57:728–734ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.;2:1131-1139KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.;53:741-750HolmeI,etal.JInternMed.;267:567–575CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐去除率CARDS1糖尿病+CKD立普妥10mgvs抚慰剂GREACE2冠心病+CKD立普妥24mgvs常规治疗TNT3冠心病+CKD立普妥80mgvs10mgALLIANCE4冠心病+CKD立普妥40mgvs常规治疗IDEAL5冠心病+CKD立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mgACCAHA胆固醇治疗指南安全性推荐解读第34页MDRD评定法(mL/min/1.73m2) Cockcroft-Gault公式评定(mL/min) P<0.0001(5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比改变阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功效亚组：

阿托伐他汀改进肾功效，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSo