脂蛋白代谢紊乱课件

第五章脂蛋白代谢紊乱2013.09.10第1页教学目标与要求

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掌握脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及其血液生化特点；脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标。

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熟悉各种脂蛋白的组成与结构特点；异常脂蛋白血症的原因；动脉粥样硬化的发生机制和相关脂蛋白。

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了解载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质及血脂测定项目的合理选择；血脂异常的治疗原则。2主要内容

血浆脂蛋白及其代谢

异常脂蛋白血症

脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化

血脂质及脂蛋白测定及其临床应用3一、血浆脂蛋白分类和组成特征密度介质中离心速率不同，超速离心法第一节

血浆脂蛋白及其代谢5血浆脂蛋白分类电泳分离法6电泳法与超速离心法分离血浆脂蛋白相应关系77乳糜微粒（CM）血液中颗粒最大的脂蛋白。含TG近90%。正常人空腹12h后采血时，血清中无CM。餐后以及某些病理状态下血液中含有大量的CM。时，因其颗粒大能使光发生散射，血液外观混浊。将含有CM的血清放在4℃静置过夜，CM会漂浮到血清表面，状如奶油。9极低密度脂蛋白（VLDL）由肝脏合成。TG含量约占55％，胆固醇含量为20％，磷脂含量为15％，蛋白质含量约为10％。CM和VLDL中都以含TG为主，故统称为富含TG的脂蛋白；在没有CM存在的血清中，其TG的水平主要反映VLDL的多少。由于VLDL分子比CM小，空腹l2h的血清清亮透明，当空腹血清TG水平＞3.39mmol/L(300mg/dl)时，血清才呈乳状光泽直至混浊。10低密度脂蛋白（LDL）LDL由VLDL转化而来。LDL颗粒中含胆固醇酯40％、游离胆固醇10％、TG6％、磷脂20％、蛋白质24％，是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，故称为富含胆固醇的脂蛋白。单纯性高胆固醇血症时，血清胆固醇浓度的升高与血清LDL-C水平呈平行关系。由于LDL颗粒小，即使LDL-C的浓度很高，血清也不会混浊。11二、载脂蛋白分类和组成特征脂蛋白中的蛋白质部分称为载脂蛋白（apolipoprotein/apoprotein,Apo）13载脂蛋白的特征、分布及生理功能载脂蛋白分子量血浆浓度（g/L）主要合成部位脂蛋白中的分布染色体定位生理功能apoAⅠ280001.00～1.60肝脏、小肠HDL、CM11LCAT辅因子，识别HDL受体apoAⅡ170000.30～0.40肝脏、小肠HDL、CM1HL激活剂；识别HDL受体apoB1005500000.60～1.12肝脏VLDL、IDL、LDL2参与VLDL合成与分解；识别LDL受体apoB48275000微量小肠CM2参与CM合成分解；转运外源TGapoCⅠ7000肝脏CM、VLDL、HDL19LCAT激活剂apoCⅡ90000.03～0.05肝脏CM、VLDL、HDL19LPL激活剂apoCⅢ90000.08～0.12肝脏CM、VLDL、HDL11LPL、HL抑制剂；介导TRL通过LRP摄取apoE340000.03～0.06肝脏、巨细胞、脑CM、VLDL、IDL、HDL19LDL受体、LRP配体；参与RCT;免疫调节等(a)28000～8000000～1.0肝脏LDL、HDL6Lp（a）结构蛋白；抑制纤溶酶原LCAT:卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶

14三、脂蛋白受体和血浆脂酶15清道夫受体分为两类：A类清道夫受体（SR-A）：SR-AⅠ、SR-AⅡ、SR-AⅢ和胶原样结构的巨噬细胞受体。主要存在于不同的组织和器官的巨噬细胞。B类清道夫受体（SR-B）配体谱广泛，对ox-LDL、LDL、HDL以及VLDL都有较强的亲和性。17VLDL受体864个氨基酸组成的跨膜蛋白。为含有apoE的脂蛋白颗粒等多种不同配体的受体。在心脏、骨骼肌和脂肪组织中含量丰富。参与含有ApoE且富含TG的脂蛋白颗粒的代谢。可能与肥胖、糖尿病和阿尔茨海默病有关。18（二）酯酶与脂质转运蛋白

19高脂蛋白血症和低脂蛋白血症一、高脂蛋白血症原发性高脂血症继发性高脂血症根据血脂水平与脂蛋白电泳图谱Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型基于是否继发于全是系统性疾病分型WHO分型第二节

异常脂蛋白血症21高脂蛋白血症WHO分型及特征脂蛋白表型升高的脂蛋白血浆脂质血浆载脂蛋白血浆外观电泳位置分子病理Ⅰ型CMTC正常或↑TG↑↑↑B48↑A↑C↓奶油上层下层透明原点LPL或apoCⅡ缺乏或缺陷Ⅱa型LDLTC↑TG正常B100↑透明或轻度混浊βLDL-R缺乏或缺陷、apoB分子变异Ⅱb型LDL、VLDLTC↑↑TG↑B↑CⅡ↑CⅢ↑少有混浊β与前β（α2）apoB合成增多，LDL与VLDL合成增多Ⅲ型CM残粒、VLDL残粒TC↑↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑E↑↑奶油上层下层混浊宽β（β-α2）apoE基因变异Ⅳ型VLDLTC正常或↑TG↑↑CⅡ↑CⅢ↑混浊前β（α2）VLDL合成增多与清除障碍，LPL活性降低Ⅴ型CM、VLDLTC↑TG↑↑CⅡ↑↑CⅢ↑↑E↑↑奶油上层下层混浊原点与前β连成一片VLDL合成增多与清除障碍，apoCⅢ增多而apoCⅡ缺陷，LPL活性降低22高脂血症的临床分型分型TCTGHDL-C相当于WHO表型高胆固醇血症增高正常正常Ⅱa高甘油三酯血症正常增高正常Ⅳ（Ⅰ）混合型高脂血症增高增高正常Ⅱb（Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ）低高密度脂蛋白血症正常正常降低23一、脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标第三节血脂质及脂蛋白测定及其临床应用251.总胆固醇血清中胆固醇在LDL中最多，其次是HDL和VLDL，CM最少。常用作各种血脂异常的检测和疗效、预后观察。264.低密度脂蛋白胆固醇LDL-C是冠心病最重要的血脂检测项目。合适范围为<3.37mmol/L（130mg/dl）边缘升高为3.37~4.12mmol/L（130mg/dl~159mg/dl）升高为>4.14mmol/L（160mg/dl）295.脂蛋白（a）Lp（a）水平高低主要有遗传因素决定，基本不受性别、年龄、饮食、营养和环境影响。缺血性心、脑血管疾病；时可有升高，心肌梗死、外科手术、急性创伤和急性炎症时Lp（a）和其他急性时相蛋白一样增高。发生肝脏疾病时（慢性肝炎除外），Lp（a）病理性减低。306.脂蛋白电泳分型对各组分的胆固醇、TG进行定量测定。用于诊断高脂蛋白血症的分型。317.载脂蛋白测定血清Apo包括ApoAI、AⅡ、B100、CⅡ、CⅢ、E和（a）。利用相应特异抗体试剂进行测定。免疫比浊法。32ApoAI正常人群空腹血清ApoA-Ⅰ水平多在1.20～1.60g/L范围内，女性略高于男性。血清ApoA-Ⅰ水平反映血液中HDL的数量，与HDL-C呈明显正相关，与冠心病发生危险性呈负相关。缺乏时可出现严重低HDL-C血症。33ApoB：ApoB48和ApoB100常规方法为免疫透射比浊法。正常人群血清ApoB水平多在0.80～1.10g/L范围内。反映血液中LDL的数量。apoB可介导LDL的摄取，apoB升高与冠心病

(CHD)发生有关。34ApoE主要功能为运输并介导某些脂蛋白与相应的受体。常规方法为免疫透射比浊法。健康人血浆ApoE浓度为0.03～0.06g/L，ApoE的浓度与血浆TG含量呈正相关。ApoE及其单核苷酸多态性（SNP）与高脂血症、冠心病、Alzheimer病以及肝病、人类长寿等有关。358.磷脂血清中PL包括：①磷酯酰胆碱（70-75%）和鞘磷脂（18-20%）②磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺等（3-6%）③溶血卵磷脂（4-9%）检测方法主要有化学法和酶法，参考范围1.3~3.2mmol/L。PL增高常见于胆汁淤滞、原发性胆汁淤积性肝硬化、高脂血症、脂肪肝、LCAT缺乏症、肾病综合征等时。对未成熟儿（胎儿）继发性呼吸窘迫综合征出现的诊断有重要意义。369.游离脂肪酸易受各种生理和病理变化（如脂代谢、糖代谢和内分泌功能等）的影响。一般多以酶法测定。参考范围为0.4~0.9mmol/L。3710.过氧化脂质荧光法参考范围为：2~4μmol/L；比色法参考区间为男4.14±0.781μmol/L，女3.97±0.77μmol/L。病理性增高见于：肝疾患如急性肝炎、慢性肝炎活动期、脂肪肝以及肝硬化等；糖尿病；动脉硬化，脑梗死，心肌梗死和高脂血症；肾脏疾病如慢性肾炎和肾功能不全；恶性肿瘤；骨质疏松症等。3812.卵磷脂胆固醇酰基转移酶参考区间为：放射免疫分析法(RIA)：5.19～7.05mg/L共同通基质法(37℃)：262～502U/L核素标记自身基质法：58～79U/L病理性升高：原发性高脂血症、脂肪肝、胆汁淤积症初期、肾病综合征。病理性降低：急性肝炎、重症肝炎、肝癌、肝硬化、先天性卵磷脂胆固醇酰基转移酶缺乏症、无β-脂蛋白(β-LP)血症、阻塞性黄疸、尿毒症、甲状腺功能减退症、心肌梗死、Tangier病、鱼眼病、低胆固醇血症、吸收不良综合征。3913.脂蛋白代谢相关基因检测同一基因位点上存在着三个主要复等位基因：ε2、ε3、ε4，编码产生3种基因产即E2、E3、E4，因此ApoE共有6种主要表型：三种纯合子（E2/2、E3/3、E4/4）和三种杂合子表型（E2/3、E3/4、E2/4）。ApoE多态性是动脉粥样硬化早期及发展过程中个体差异的主要原因。ApoE与老年痴呆症(AD)和其他神经系统退行性病变有关系。ApoE基因型分析4014.非高密度脂蛋白胆固醇除HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70％以上。非HDL-C=TC－HDL-C适用于TG水平在2.27～5.64mmo/L(200～500mg/d1)时，特别适用于VLDL-C增高、HDL-C偏低而LDL-C不高或已达治疗目标的个体。4115.脂蛋白残粒残粒样微粒胆固醇（RLP-C）浓度在动脉粥样硬化性疾病及与动脉粥样硬化有关的代谢性疾病中显著增加。是冠心病、2型糖尿病和代谢综合征等与AS相关性疾病的危险因素。4216.小而密低密度脂蛋白小而密低密度脂蛋白（smallDenselowdensitylipoprotein，sdLDL）主峰颗粒直径<25.5nm,密度接近1.06g/ml。致动脉粥样硬化脂蛋白表型或脂质三联症：高TG、低HDL-C及sd-LDL增多三者同时存在。sd-LDL-C水平是冠心病患者检测代谢综合征的有效指标。43一、动脉粥样硬化的发生机制

（一）AS的流行病学和危险因素

第三节

脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化44（二）AS发病机制的假说①内皮细胞损伤学说②脂质渗入学说③氧化应激学说④炎症反应学说45Ross提出的损伤应答学说（A）内皮细胞功能障碍；（B）脂纹形成（C）AS进展期复合性损害（D）不稳定纤维斑块的形成46（三）AS的病理学改变AS主要累及大动脉（如主动脉、腹主动脉）及中动脉（如脑动脉、冠状动脉、肾动泳、四肢动脉等）分型：脂质条纹、纤维斑块、粥样斑块和复合病变，分别代表了AS的早期、发展期和成熟期。47二、致动脉粥样硬化的脂蛋白48抗动脉粥样硬化的脂蛋白HDL-C水平与心血管疾病的发生率呈负相关HDL的作用：一是促进胆固醇的逆向转运二是抗炎症反应三是抗氧化作用低HDL-C血症是心血管疾病的独立危险因素HDL4918.致动脉粥样硬化脂蛋白谱50二、血脂水平的划分分层血脂项目mmol/L（mg/dl）TCLDL-CHDL-CTG合适