临床试验设计

临床试验设计复旦大学流行病学教研室1第1页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室2流行病学实验研究概述定义：流行病学实验（epidemiologicalexperiment）研究，也即实验流行病学(experimentalepidemiology)，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。

第2页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室3特征

1.前瞻性2.有明确的由研究者所控制的干预措施3.随机分配4.对照5.实验而非观察第3页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室4流行病学实验研究的主要类型１.现场试验现场试验(fieldtrial)是以尚未患所研究疾病但是将来可能患病的个体作为研究对象，随机地将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施，对照组不给予干预措施或给予安慰剂（图1）。第4页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室5随机化分组实验组对照组研究对象(未患病者)发病发病不发病不发病图1现场试验示意图第5页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室6２.社区干预实验(communityinterventiontrial)，也叫社区干预项目（communityinterventionprogram，CIP）或者社区实验(communitytrial)，其研究对象基本单位是社区人群而不是个体。有些实验研究不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，如食盐加碘预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿等。第6页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室7３.临床试验(clinicaltrial)研究对象基本单位是病人个体。在药物的III-IV期临床试验效果评价中，通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果

第7页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室8４.类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-trial)：一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、合理设置对照、干预措施和随机化分组四个基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将类试验分为两类：第8页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室9临床试验

随机化分组实验组对照组研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应图2临床试验示意图第9页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室10临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。第10页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室11临床试验的主要类型

随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。

第11页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室12临床试验的主要类型非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，有时是出于满足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论。

第12页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室13临床试验的主要类型交叉设计试验即在试验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措施结束后，两组对换进行第二阶段试验。

此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时间长度的洗脱期

主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。第13页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室14临床试验设计步骤及其基本原则

在开始实施一项临床试验前，应该制定周密合理的试验方案，其内容应包括试验背景、试验方案、组织和实施程序、结果评价指标和方法等。一般在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是在新药的临床试验中。

第14页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室15基本原则

随机对照盲法以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。

第15页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室16临床试验设计

1.明确研究目的研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。

第16页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室17临床试验设计

2.确定研究对象选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。

第17页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室18临床试验设计

一般选择研究对象需要遵循以下原则：

选择对干预措施有效的对象

选择预期发病率较高的对象

选择干预对其无害的对象

选择能将实验坚持到底的对象

选择依从性好的人群

第18页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室19临床试验设计

所有研究对象对研究知情认可．即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订《患者知情同意书》。

第19页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室20临床试验设计

3.选择研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。

第20页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室21临床试验设计

4.估计样本量

影响样本量大小的主要因素：①干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率②第Ⅰ类错误概率α③“把握度”

④单/双侧检验⑤分组情况

第21页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室22临床试验设计

非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等

第22页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室23临床试验设计

连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料

σ：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差第23页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室24临床试验设计

5.确定试验的观察期限

在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。

第24页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室25临床试验设计

6.随机化分组临床试验分组的原则是能保证试验组和对照组具有可比性。

所谓两组具有可比性主要是指：①两组研究对象的基本特征可比；②两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同或相近。

第25页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室26临床试验设计

常用方法

（1）简单随机分组（simplerandomisation）:在临床试验中，常用的随机分配方法是随机数字表法

（2）分层随机分组（stratifiedrandomisation）

（3）整群随机分组(clusterrandomisation):

第26页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室27临床试验设计

7.设立对照

在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。

第27页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室28临床试验设计

一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素或现象对临床试验研究结果的影响：1）不能预知的结局（unpredicableoutcome）2）向均数回归（regressiontothemean）

3）霍桑效应（Hawthorneeffect）

4）安慰剂效应（placeboeffect）

除此之外，还有各种各样的潜在的未知因素可能影响所研究的措施的效应第28页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室29临床试验设计

向均数回归在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。霍桑效应是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。

第29页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室30临床试验设计

安慰剂效应是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其“效应”中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。

第30页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室31临床试验设计

设立对照的主要方式有以下几种：1）标准疗法对照2）安慰剂对照安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。3）自身对照4）随机对照5）交叉对照

第31页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室32临床试验设计

8.盲法

流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲法来控制．盲法包括单盲、双盲和三盲：第32页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室33临床试验设计

（1）单盲（singleblind）是指只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。

（2）双盲（doubleblind）是指研究对象和研究观察者都不了解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控制全部试验。（3）三盲（tripleblind）是指除了研究设计者之外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。

第33页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室34临床试验设计

与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（opentrial），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验。第34页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室35临床试验设计

9、资料分析

选择评价指标基本原则是：客观–即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠-即选择可靠性较高的指标；方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。

第35页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室36临床试验设计

常见的效果指标如下：

第36页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室37临床试验设计

保护率（protectiverate，PR）

效果指数（indexofeffectiveness，IE）

P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率第37页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室38临床试验的实施

预试验

培训

结束实验

所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底泄漏

第38页，共43页，2023年，2月20日，星期日复旦大学流行病学教研室39临床试验的资料处理与分析

首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析，特别需要注意的是试