肾癌的靶向治疗

肾癌的靶向治疗第1页/共65页1.晚期肾癌的治疗现状2.靶向治疗的药理基础3.靶向治疗的用药方案4.靶向治疗药物的副反应5.靶向药物治疗的实例第2页/共65页局限性肾细胞癌（T1,2N0M0，临床ⅠⅡ期，早期）局部进展性肾细胞癌（临床Ⅲ期，局部晚期）转移性肾细胞癌（临床Ⅳ期，包括T4N0M0)：内科治疗为主的综合治疗，外科手术为辅助性治疗手段。第3页/共65页手术治疗肾原发病灶1.切除肾脏原发灶可提高干扰素和白介素的疗效2.缓解疼痛、血尿等症状，提高生活质量转移病灶对孤立性转移灶，身体状况好时可同期或分期手术第4页/共65页内科治疗干扰素为治疗转移性肾透明细胞癌的基本用药分子靶向治疗药物（索拉非尼、舒尼替尼）作为转移性肾癌的一二线治疗第5页/共65页免疫治疗干扰素高剂量白介素-2分子靶向治疗索拉非尼舒尼替尼第6页/共65页索拉非尼WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.

靶向治疗药物作用机理双通道微血管形成RAS内皮细胞或周围细胞增殖转移血管生成:PDGF-βVEGFVEGFR-2分化线粒体细胞凋亡肿瘤细胞PDGFVEGFEGF增殖存活线粒体EGFHIF-2细胞核VHL自分泌环细胞凋亡ERKRASMEKRAF细胞核ERKMEKRAFPDGFR-β抗肿瘤增殖抗血管生成第7页/共65页肿瘤细胞增殖－选择性信号通路及在肿瘤发生中的作用信号通路是确保组织中不同类型细胞正确活动的重要机制信号途径出现突变，异常信号将导致细胞获得恶性生长特性肿瘤细胞涉及的的信号途径的作用有增加肿瘤的血供肿瘤生长肿瘤细胞和内皮细胞的存活及凋亡具体信号途径包括：VEGF、PDGF、EGF、KIT、RET、FLT3、Ras和Raf第8页/共65页肿瘤细胞增殖－血管内皮生长因子VEGF信号通路VEGF信号通路是形成新生血管过程的关键调节因子此通路激活→触发介导细胞生长、迁移及脱离原脉管系统存活并控制血管渗透性相关配体VEGF-A、B、C、D、E和胎盘生长因子PlGF6种，与癌相关的是VEGF-A是血管生成的重要蛋白质，参与许多正常的和病理过程VEGF-C和VEGF-D可能对肿瘤生长中的新生血管形成有作用VEGF配体与细胞表面的受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3作用而发挥其生物学功能VEGFR-2是重要受体,可刺激血管生成中内皮细胞增殖、迁移和生存VEGFR-3可刺激淋巴系统中的内皮细胞发生增殖、迁移和生存VEGF和肿瘤－已越来越成为肿瘤治疗的研究焦点肾细胞癌、胃、胰腺、乳腺、前列腺、肺癌和黑素瘤中VEGF过度表达第9页/共65页肿瘤细胞增殖－血小板衍生生长因子PDGF信号通路PDGF信号通路－潜在的癌症治疗领域与胚胎发育、结缔组织形成、创伤愈合及血管生成相关PDGF配体→与酪氨酸激酶α和β受体结合→产生相互作用PDGF受体与肿瘤脑脊膜瘤、黑素瘤、神经内分泌瘤、卵巢、胰腺、胃肠道和前列腺肿瘤中PDGF有表达癌细胞会利用多个PDGF信号途径的组合转导信号。如PDGFR-β使周围细胞进入毛细血管，在肿瘤脉管系统形成中非常重要第10页/共65页肿瘤细胞增殖－上皮生长因子EGF信号途径本途径影响有丝分裂、细胞活力、蛋白质分泌和细胞分化多个过程上皮生长因子受体－受体家族中研究最多配体EGF和转化生长因子-α与erbB受体结合正常激活－可介导组织中正常细胞的增殖和分化异常激活－参与凋亡、细胞周期调节、相关血管生成的肿瘤细胞浸润erbB家族包括erbB1、erbB2、erbB3和erbB4EGFR受体与肿瘤乳腺、卵巢、头颈部、膀胱、结肠、食管、子宫颈、前列腺和肺癌EGFR信号转导失调第11页/共65页肿瘤细胞增殖－其它信号途径1KIT－属RTK中的PDGFR家族，即由PDGF激活正常时可调节细胞增殖突变时引起配体和受体的过度表达，使染色体易位，受体连续激活胃肠道间质瘤、小细胞肺癌、黑色素瘤和神经母细胞瘤出现KIT表达抑制此受体的治疗药是格列卫（伊马替尼)RET－胶质细胞系衍生的神经营养因子GDNF-RET酪氨酸激酶配体可加速肾和周围神经元细胞的存活和分化,诱导生长停滞及相关凋亡神经内分泌肿瘤中有RET表达第12页/共65页舒尼替尼获准适应症:RCC，GIST组织获准时间适应症2006年1月晚期RCC甲磺酸伊马替尼治疗疾病进展或不耐受的GIST澳大利亚药品评估委员会(ADEC)2006年8月晚期RCC甲磺酸伊马替尼治疗失败的GIST欧盟委员会2007年1月晚期或转移性RCC因耐药或不耐受导致的伊马替尼治疗失败的不可切除和/或转移性恶性GIST欧洲肿瘤协会指南(EAU)2007年推荐舒尼替尼作为晚期和/或转移性RCC的一线治疗方案第13页/共65页晚期肾癌的治疗流程SFDA批准在中国上市治疗肾癌的靶向药物仅有索拉非尼和舒尼替尼国内学者们对索拉非尼的初步研究结果显示：

①索拉非尼推荐剂量（400mg,bid）作为一线或二线治疗均能使部分肾癌患者获益；

②接受索拉非尼增量（600mg~800mg,bid）或索拉非尼联合IFNα治疗能够提高临床的有效率

③绝大多数中国患者接受索拉非尼治疗的耐受性良好。第14页/共65页中国治疗经验索拉非尼：2006年9月中国SFDA批准上市舒尼替尼：2008年5月中国SFDA批准上市第15页/共65页治疗方案常规剂量剂量递增治疗联合治疗序贯治疗第16页/共65页常规索拉非尼400mg口服bid第17页/共65页索拉非尼增量600mg，bid800mg,bid第18页/共65页索拉非尼联合IFNα第19页/共65页索拉非尼联合不同剂量干扰素治疗mRCC

---前瞻性随机II期临床试验

(RandomizedprospectivephaseIItrialoftwoschedulesofsorafenibdailyandinterferon-α2a(IFN)inmetastaticrenalcellcarcinoma,RAPSODY)第20页/共65页RAPSODYPhaseIISorafenib+IFN:

≥3级药物相关毒副反应Drug-RelatedSideEffects(Grades3)ArmA

(Sorafenib+IFN

9MUtiw)(%)ArmB

(Sorafenib+IFN

3MUfiw)(%)疲乏153厌食82手足皮肤反应146皮疹62脱发2口炎62腹泻35白细胞减少35中性粒细胞减少23贫血2-血小板减少3-低磷血症1514淀粉酶增加53脂肪酶增加52AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第21页/共65页结论索拉非尼联合干扰素可有效治疗mRCC,总体应答率可达33.7%,肿瘤控制率达68.4%，均高于单药治疗索拉非尼与低剂量干扰素联合也可达到良好的疗效及安全性(肿瘤控制率=75.0%),使这一疗法的抗血管生成的理论基础得到进一步验证.该研究提示索拉非尼联合干扰素在治疗晚期肾癌中的良好前景.AdaptedfromBracardaSetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.第22页/共65页序贯治疗第23页/共65页序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究第24页/共65页序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究第25页/共65页IGR研究：研究设计N=90法国的4个中心扩大纳入方案中的RCC患者回顾性研究mRCCMSKCC转移灶数目指标OSPFS最好应答安全性索拉非尼→舒尼替尼

n=68舒尼替尼→索拉非尼

n=22分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA第26页/共65页IGR研究:PFS索拉非尼舒尼替尼：总体PFS=51周舒尼替尼索拉非尼：总体PFS=39周索拉非尼,26

周舒尼替尼,25周索拉非尼,17周舒尼替尼，22周SablinMP,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA首先接受索拉非尼治疗的患者可获得较长的总体PFS第27页/共65页序贯研究1（IGR研究）一项来自法国的90例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯研究2（UnMn研究）一项来自美国和波兰的50例索拉非尼/舒尼替尼序贯使用的回顾性研究序贯治疗研究第28页/共65页UnMn研究：研究设计分子靶向药物序贯疗法治疗肾癌的回顾性研究ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7N=49美国和波兰各1中心索拉非尼→舒尼替尼

n=29舒尼替尼→索拉非尼

n=20观察指标疗效安全性第29页/共65页A组B组索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼索拉非尼N=29N=20中位TTP78周36.7周SD中位时间（范围）20(2-82)周9.5(1-56)周中位OS102周45周中位随访时间86.9周43.9周(RR3.0;P=0.016)ArkadiuszZ.Dudek,etal.Cancer2009;115:61-7.UnMn研究：结果首先接受索拉非尼治疗的患者可获得较长的总体TTP和OSTTP:timetoprogress至疾病进展时间第30页/共65页索拉非尼与舒尼替尼序贯治疗患者

总PFS荟萃分析1.RicheterS,etal.Onkologie2008;31:234,abstrV684.2.ChoueiriTK,etal.ESMO2008;abstr593.3.DudekAZ,etal.Cancer2009;115:61-7.4.SablinMP,etal.ASCO2007,abstr5038.5.EichelbergC,etal.EurUrol2007;54:1373-78.索拉非尼→舒尼替尼舒尼替尼→索拉非尼17.713.4218.618.2911.819Richter1Choueiri2Dudek3Sablin4Eichlberg5051015202517.4索→舒PFS=17.57月舒→索PFS=12.1月第31页/共65页索拉非尼舒尼替尼的治疗排序会获得更长的总体PFS和OS分子靶向药物的治疗排序多项序贯治疗的结果均提示第32页/共65页肾癌靶向治疗药物的常见不良反应皮肤毒性(手足皮肤反应、皮疹)胃肠道毒性高血压和其他心血管毒性

血液毒性疲乏第33页/共65页如何处理这些不良反应?第34页/共65页手足皮肤反应(HFSR)影响手和足的一些症状特征:感觉迟钝、感觉异常、红斑、水肿、过度角化、皮肤干燥或皲裂、硬结样水疱、脱皮主要发生于受压区域III期研究中的发生率:sunitinib为20%;3

索拉非尼为30%;4bevacizumab和

temsirolimus为未观察到1.RobertC,etal.LancetOncol2005;6:491–5002.Webster-GandyJD,etal.EurJOncolNurs2007;11:238–46

3.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24

4.EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34第35页/共65页HFSR分级及治疗调整分级说明治疗调整1轻微的皮肤变化或红斑

无疼痛

无功能缺失继续原剂量治疗，同时进行支持治疗2皮肤变化(剥皮、水疱、出血、水肿)可能会有痛感功能未受影响可能会对患者的活动有轻微影响3皮肤改变

痛感强烈

功能完全丧失首次发生:

中断治疗直至毒性缓解到0~1级,以减量后的剂量重新开始，如果HFSR≤1级恢复到原始剂量，同时进行支持治疗,如果HFSR为2级则继续维持减量治疗第二次发生:

中断治疗直至恢复，以减量水平开始并维持第36页/共65页2级和3级HFSR角质层增厚红斑无液体的假水疱轻微疼痛,无功能丧失对某些活动有影响整个脚底的红斑和脱皮疼痛功能完全丧失2级3级第37页/共65页HFSR的处理加强皮肤护理，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂局部使用含尿素、皮质类固醇乳液或润滑剂如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗推荐10%的尿素软膏或双氟可龙戊酸酯

第38页/共65页靶向药物相关皮疹分级分级描述1

不伴有症状的斑点、丘疹或红斑2

伴有搔痒的斑点、丘疹或红斑

或其他症状性皮疹，覆盖体表面积<50%3

严重、大范围的红斑或斑丘疹，或在≥50%的体表面积出现小泡状出疹4大范围的剥脱性溃疡或大疱性皮炎第39页/共65页皮疹处理2级皮疹主要出现在躯干上，轻度红斑，有集中的趋势治疗:局部皮质类固醇，全身的抗组胺剂治疗在进行支持治疗的情况下可继续全量治疗内科医生应慎重选择减量直至恢复在28天后恢复起始剂量

只有在发生3级皮疹的时候考虑终止治疗第40页/共65页靶向治疗药物相关的皮肤毒性：总结不会危及生命，通常是可逆的可能会影响患者的日常生活与皮肤科医生，护士和患者进行深入的交流是必须的推荐局部治疗的预防性使用(e.g.油状药膏)

治疗几个月后发生率会降低第41页/共65页靶向药物相关腹泻分级和治疗调整分级*描述治疗调整1与基线相比大便次数增加<4次/天继续原剂量治疗同时辅以支持治疗2

与基线相比大便次数增加4～6次/天，需要静脉补液<24小时3

每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗首次发生:

中断治疗直至恢复，以相同剂量开始治疗同时辅以支持治疗再次发生:中断治疗直至恢复，以减量后的剂量再次恢复治疗同时辅以支持治疗4出现有生命危险，例如血液动力学紊乱中断治疗直至恢复:

以减量后的剂量再次开始同时辅以支持治疗再次发生:

讨论是否终止治疗*NCICTCAEv3第42页/共65页腹泻的处理常规处理避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因)避免大便软化剂和纤维素药物治疗患者首次出现征兆时即开始治疗洛哌丁胺(易蒙停)和地芬诺酯(泻特灵)标准剂量(易蒙停)：起始剂量4mg，随后每4小时2mg严重时起始剂量4mg，随后每2小时2mg第43页/共65页胃肠道症状:口腔变化特征味觉障碍，吞咽困难，敏感和疼痛

(包括唇炎)口腔变化(‘功能性粘膜炎’)

没有化疗相关粘膜炎的表现和严重性中断治疗1周通常可恢复治疗1轻度时，可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗中度或重度时，可局部用药如2％利多卡因，硫糖铝等1.CreelT,etal.ISNCC2006;WoodLS.CommunityOncology2006;3:558–62

第44页/共65页靶向治疗药物相关高血压的分级分级说明2

舒张压增高>20mmHg或血压增高达150/100mmHg超过24小时，和/或出现相应症状3

需要1种以上的药物进行治疗或需要比以前更强的治疗4危及生命(高血压危象)第45页/共65页靶向药物相关高血压的监控与处理高血压的监测在治疗的前6周每周进行血压监测对先前即存在高血压的患者，每周在家监测血压药物治疗1血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂和利尿剂优化药物选择(非肝代谢)缬沙坦(代文，80~320mgQd)阿替洛尔(氨酰心安，50~100mgQd)HCTZ(海捷亚，12.5~100mgQd)替米沙坦(美卡素，20~80mgQd)如果血压难以控制氨氯地平(络活喜，2.5~10mgQd)经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，需考虑减量或停药1.NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037第46页/共65页靶向药物相关高血压:总结如果对患者进行常规检查和适当的控制，高血压易于控制通常不需要中断治疗或减量应根据患者的心血管状态选择抗高血压药物个体化的抗高血压治疗每天监测血压

(sunitinib,在第一个治疗周期)第47页/共65页靶向治疗药物潜在的心脏毒性左心室射血分数下降显著的ECG变化：包括传导失调，ST段或T波改变心脏血清标记物升高:CK-MB，TNT显著的临床症状(心绞痛，呼吸困难，眩晕)心肌梗死SchmidingerM,etal.JClinOncol2007;25(18S):Abstract5110CK-MB：心肌肌酸激酶同工酶TNT：心肌肌钙蛋白T第48页/共65页心脏不良反应的监控和处理治疗前冠状动脉病史ECG超声心动图部分选择患者进行铊负荷试验心肌血清酶治疗中每月进行ECG和血清标记物检查每2~3月进行超声心动图检查发生时如果出现充血性心力衰竭的症状终止治疗如果患者虽未出现充血性心力衰竭的症状但伴有射血分数低于50%和或比基线下降20%，则需中断或减量治疗根据临床发现进行治疗(阿司匹林,ACEI*,β-受体阻滞剂)恢复后，根据毒性反应的等级确定治疗的剂量1–2级:以相同剂量继续治疗(心脏药物治疗和密切监控)3级:减量继续治疗(须进行院内强制性密切心脏监测2周)SchmidingerM,etal.ASCO2007,Chicago,IL,USA*ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂第49页/共65页“癌症相关的疲乏是一种痛苦、持久、与癌症或癌症治疗相关的主观感觉，与日常活动量不成比例且影响日常生活。”可处理的导致疲乏的因素NCCN肿瘤实践指南:癌症相关疲乏2007年第一版疼痛情绪低落贫血睡眠障碍营养

(口腔炎,味觉障碍,腹泻)合并症甲状腺机能减退制定合适的医学干预方法以减轻导致疲乏的因素低磷酸盐血症可能与治疗相关疲乏:导致疲乏的相关因素第50页/共65页甲状腺机能减退是引起疲乏的潜在原因分级说明1无症状，不建议干预2

出现症状,日常生活不受影响，甲状腺激素替代治疗3日常生活受到影响，住院治疗4危及生命的粘液水肿1.TamaskarIR,etal.AnnOncol2008;19:265–8

2.TamaskarIR,etal.JClinOncol2007;25(June20Suppl.):246s(Abstract5048)第51页/共65页甲状腺功能异常的监控和处理监控1在舒尼替尼治疗期间检查促甲状腺激素(TSH)，其他靶向药物在出现临床症状时也需要监测TSH药物治疗左旋甲状腺素对于年龄＞50岁不伴有心脏疾病，或＜50岁伴有心脏疾病患者的起始用药剂量：25~50ugQd

对于年龄＞50岁且伴有心脏疾病的患者起始剂量：12.5ugQd

每6~8周根据临床和实验室检查进行剂量调整1.NaeemBhojani.etal.Eururol(2007).doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037第52页/共65页靶向药物相关血液毒性

大多数为1~2级且可逆1需要间歇性治疗中断或减量治疗1如果中性粒细胞减少是主要的剂量限制性毒性反应，则应考虑预防性使用G-CSF贫血无需减量/中断治疗淋巴细胞减少无需减量/中断在每个治疗周期前和治疗前3个月的第14天进行血细胞计数1MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24G-CSF=粒细胞克隆刺激因子第53页/共65页肾癌靶向药物不良反应：总结索拉非尼治疗应注意:手足皮肤反应高血压舒尼替尼治疗应注意:甲状腺功能减退心脏毒性血液毒性Temsirolimus治疗应注意:皮疹粘膜炎贫血第54页/共65页肾癌靶向药物不良反应：总结靶向药物相关的不良反应是可控制和可逆的由于