遗传性肾小球疾病

遗传性肾小球疾病

遗传性肾小球疾病第1页病例遗传性肾小球疾病第2页遗传性肾小球疾病第3页遗传性肾小球疾病第4页遗传性肾小球疾病第5页遗传性肾小球疾病是一组含有基因突变背景，主要累及肾小球疾病。除累及肾脏外，常伴身体其它器官受累。狭义遗传性肾炎指Alport综合征(AS)，广义还包含Fabry病、先天性肾病综合征、薄基膜肾病，指甲一髌骨综合征，部分或全身脂肪发育不良等遗传性肾小球疾病。

Chapter1概念遗传性肾小球疾病第6页以肾小球足细胞病变为主先天性肾病综合征、以及以肾小球基底膜病变为主遗传性疾病（Alport综合征和薄基底膜肾病）。先天性肾病综合征:先天性肾病综合征指生后3个月内发病肾病综合征.本病预后差。大多于6月-1岁内死于并发感染，如能存活至2-3岁常死于尿毒症。故应力争产前明确诊疗以考虑是否终止妊娠.遗传性肾小球疾病第7页Alport综合征Alport综合征又称遗传性肾炎、家族性肾炎、遗传性进行性肾炎。其临床表现由Alport等於1927年首先描述，发觉在一家族三代人中许多人出现血尿，感音性耳聋、进行性肾衰，部分并伴眼部病变。1961年Williamson等正式将本症候群称之为Alport综合征。又称耳、眼、肾综合征。遗传性肾小球疾病第8页AS患者Ⅳ型胶原a链分布特点AS是一基底膜病，Ⅳ型胶原是组成基底膜主要成份。Ⅳ型胶原是由三条a链组成一个三螺旋分子，由中央螺旋区、氨基端73区及羧基端膨大非胶原区(NCI)区三部分组成，两个Ⅳ型胶原分子以端端连接或端侧吻合及四个Ⅳ型胶原分子以侧侧吻合方式组成一个网状结构，形成基底膜支架。到当前为止，已发觉6种不一样a链，分别称al～a6经过特异免疫组化染色发觉，除al、a2链广泛分布于全部基底膜外，a3～a6链均呈不足分布。GBM上a3～a6链都有沉积，而表皮基底膜(EBM)上只有a5、a6链从容。遗传性肾小球疾病第9页即使当前尚无人群中确发病率报道，但该病并不是一个罕见病。资料显示人群发生Alport综合征基冈频率为1：5000～10000，终末期肾病中Alport综合征占0.2%～5%，约占儿童慢性肾衰竭患者3%，占各年纪段接收肾移植患者0.6%～2.3%，不过在连续性血尿患者，尤其是在患儿中，Alport综合征占11～27%。遗传性肾小球疾病第10页AS发病机制对于基因突变怎样引发AS，当前还不清楚。研究者推测可能是因为基因突变造成a链生成异常，以致破坏Ⅳ型胶原分子形成，从而改变了基底膜结构，影响到肾小球滤过率及晶体内张力，以致肾功效下降及晶体变形。遗传性肾小球疾病第11页S耳病变发病机制国外研究者利用脑干听力激发试验将病变定位于耳蜗。Ⅳ型胶原a链分布研究显示耳蜗螺旋韧带、螺旋嵴、基底膜等部位有a3、4、5(Ⅳ)链分布。所以不一样a链相关编码基因突变一样可造成耳蜗病变，引发听力下降。

遗传性肾小球疾病第12页AS眼病发病机制

研究发觉晶体囊壁、Descennet膜(支持角膜内皮细胞基底膜)和内界膜(支持视网膜上皮细胞基底膜)上都有Ⅳ型胶原a3、4、5(Ⅳ)链沉积，故能够一个机制来解释眼和肾脏病变。遗传性肾小球疾病第13页AS是因为编码肾小球基膜主要胶原成份—Ⅳ型胶原基因突变而产生疾病。基因突变发生率约为1／5000～1／10000。80％～85％患者表现为x连锁显性遗传(XLAS)。其次为常染色体隐性遗传(ARAS)，极少数患者表现为常染色体显性遗传(ADAS)。

遗传性肾小球疾病第14页遗传方式性连锁显性遗传(XD)性连锁显性遗传最常见，约占80％。因为致病基因在x染色体上，故遗传与性别相关。家系中女性患者多于男性患者，在病情上男重于女，但也有极少数女性XD—AS患者发展为肾功效衰竭。遗传性肾小球疾病第15页X连锁AS伴弥漫性平滑肌瘤(AS—DL)AS—DL是AS变异型。遗传性肾小球疾病第16页常染色体显性遗传(AD)AD约占As患者10％～15％。因为致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患者病情轻重也与性别无关。遗传性肾小球疾病第17页常染色体隐性遗传(AR)1981年以后才有此遗传方式报道，但很少。含有临床症状患者常为近亲婚配儿女，为隔代遗传，男女病情均较重。常染色体隐性遗传AS是因为位于2号染色体Ⅳ型胶原a3或a4链基因COL4A3或COL4A4发生突变所造成。遗传性肾小球疾病第18页临床及病理表现1.尿检异常血尿是本病最早最常见特征性表现，发生率为100％；大多为肾小球性血尿，多在6岁时发生，最早新生儿就可出现，表现为镜下或肉眼血尿，初为间歇性发作，后呈连续性并逐步加重。遗传性肾小球疾病第19页x连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年纪增加或血尿出现而表现为连续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿。蛋白尿发生率为40～50％，蛋白尿大多在l0岁时开始出现，常随病情而加重，有30～40％病人可发生肾病综合征。遗传性肾小球疾病第20页2.肾功效不全大多数AS者发生肾功效不全，其中XD—AS患者往往男性病人重，发生肾衰较早，常在20～30岁进入终末期肾衰，大多在40岁前死于尿毒症，而女性病人发病较晚，病情较轻，大部分病人往往仅有尿常规改变，而肾功效损害轻微或进展极其迟缓。其余遗传方式所致AS则男女间无显著差异。遗传性肾小球疾病第21页3.耳聋Alport综合征患者听力障碍表现为感音神经性耳聋（sensorineuralhearingloss），发生于耳蜗部位。耳聋为进行性，两侧不完全对称，初为高频区听力下降，须借助听力计（audiometry）诊疗，渐及全音域，甚至影响日常对话交流。x连锁显性遗传型Alport综合征男性发生耳聋几率高于女性，发生年纪也较女性早。轻者需用测听器检出，重者可完全失去听觉，听力多于6～10岁开始减退呈进行性加重，男性多见。遗传性肾小球疾病第22页4.眼病发生率为10％～20％，前圆锥形晶状体及黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部视网膜病变。含有诊疗意义眼部病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部突向前囊，患者表现为进行性近视，甚至造成前极性白内障或前囊自发穿孔。遗传性肾小球疾病第23页5．弥漫性平滑肌瘤（diffuseleiomyomatosis）一些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著平滑肌肥大，食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫等）为常见受累部位，并出现对应症状，如吞咽困难、呼吸困难等。Alport综合征伴弥漫性平滑肌瘤者均为x连锁显性遗传型，但杂合子女性很早即已表现平滑肌肥大，此现象详细发生机制尚不明确。遗传性肾小球疾病第24页6.血液系统异常椭圆形红细胞增多症、巨血小板、血小板异常伴白细胞包涵体等遗传性肾小球疾病第25页7.病理表现光镜改变AS肾组织光镜无特异性，表现多样。疾病早期或5岁以前，肾小球和肾血管基本正常，仅可发觉胚胎肾小球。5岁以上患者可出现系膜和毛细血管袢改变，小管间质病变往往同时存在，约40％肾组织标本可有间质泡沫细胞，此改变不具诊疗意义，但若发觉间质泡沫细胞，应注意有没有AS可能，需作深入检验，尤其是临床上无肾病综合征表现者。遗传性肾小球疾病第26页免疫荧光检验免疫荧光（IF）大多为阴性，这从首先提醒AS发病与免疫机制关系不大。少数标本系膜区、毛细血管壁可有IgA、IgG、IgM、C3、C4等局灶节段颗粒样沉积。IF可有利于AS与IgA肾病和其它免疫介导肾小球疾病相判别。遗传性肾小球疾病第27页电镜改变电镜改变也是各种多样.

特征性病理改变只有在电子显微镜下才能够观察到，经典病变为肾小球基底膜出现广泛增厚，变薄以及致密层分裂病变。遗传性肾小球疾病第28页伴随对AS认识逐步深入，关于该病诊疗标准也经历了几个阶段。

1.自1927年Alport描述并命名本病始，其后40年一直以“血尿+耳聋+肾衰竭家族史”这一临床综合征标准诊疗本病。2.20世纪70年代电子显微镜技术应用揭示了本病GBM含有经典超微结构改变，即GBM呈极不规则外观，GBM弥漫性增厚或增厚与变薄相间，致密层劈裂、分层、篮网状改变。在此基础上，Hinter等提出了诊疗AS4条标准，即血尿或慢性肾衰竭或二者都有患者，假如符合以下4项中3项便可诊疗：(1)血尿或慢性肾衰竭家族史；(2)肾活检电镜检验有经典改变；(3)进行性感音神经性耳聋；(4)眼部改变。然而，研究表明：有45％～55％AS患者有耳聋，眼部异常发生率仅为30％-40％，所以Flinter这一标准过于严格，不少患者将被漏诊。遗传性肾小球疾病第29页3.1996年Gregory等在综合前人研究基础上提出诊疗AS10条标准。若诊疗AS家系，直系家庭组员需符合4条标准(并非同一人必须具备全部4条标准)，当考虑旁系组员或仅表现为不明原因血尿、ESRD或听力障碍极个别个体时应十分慎重；当判断AS家系中家庭组员是否受累时，假如该个体符合对应遗传型，且符合标准2～10条中1条，可作拟诊，符合2条便可诊疗；对于无家族史患者诊疗，最少应符合表中4条指标。

遗传性肾小球疾病第30页遗传性肾小球疾病第31页最近美国学者又提出了诊疗Alport综合征“2/6”标准，即符合以下6条中2条标准，即能够诊疗Alport综合征：①血尿家族史，男性进展至终末期肾病

②电镜检测到特Alport综合征诊疗标准肾炎家族史，或先证者一级亲属或男性亲属中有不明原因血尿，连续性血尿，无其它遗传性肾脏病证据，如薄基底膜肾病、多囊肾或IgA肾病3、双侧2000～8000Hz感音神经性耳聋，耳聋呈进行性，婴儿早期正常，但多在30岁前出现4COL4A4或COL4A5基因突变5、免疫荧光检验显示肾小球和（或）皮肤基底膜完全或部分不表示Alport抗原决定簇6、肾小球基底膜超微结构广泛异常，尤其是增厚、薄和分裂7眼部病变，包含前圆锥形晶状体、后囊下白内障和视网膜斑点等8先证者或最少两名家系组员逐步发展至终末期‘肾病9巨血小板降低症，或白细胞包涵体10食管和（或）女．性生殖道弥漫性平滑肌瘤表11-3-2Alport综合征诊疗标准征性GBM增厚和分层；③进行性、高频区、感音神经性耳聋；④前圆锥形晶状体和黄斑周围斑点；⑤Ⅳ型胶原a3、a4和a5链在基底膜表示异常；⑥编码Ⅳ型胶原a3、a4和a5链基因突变。遗传性肾小球疾病第32页

诊疗标准包含临床病理和基因两个水平诊疗。临床病理方面诊疗关键点：(1)阳性家族史；(2)临床上存在肾脏病(血尿、进行性肾功效不全)耳病、眼病；(3)肾组织病理电镜检验示GBM广泛变厚、撕裂，并常与变薄GBM共存；(4)免疫荧光法检验Ⅳ胶原表现为阴性或节段浅染。

遗传性肾小球疾病第33页治疗1．药品干预尽管当前关于药品干预尚无理想结论，但初步研究显示有一定效果。已用于Alport综合征试验性治疗药品有环孢素A(CsA)和血管担心素转换酶抑制剂(ACEI)。CsA在治疗Alport综合征患者大量蛋白尿方面有主动而持久作用，而且能延缓肾小球纤维变性，从而延缓发展到终末期肾病进程，且未发觉显著毒副作用。少许临床试验研究和动物模型研究都显示ACEI对Alport综合有一定治疗作用：能降低尿蛋白分泌、保护肾小球滤过功效、延缓肾脏病变进展。遗传性肾小球疾病第34页2.肾移植

肾移植对于Alport综合征进展至终末期肾病患者，肾移植是有效治疗办法。然而国外报道3%～5%接收肾移植Alport综合征患者移植后体内对被移植肾正常GBM产生抗体，进而发生抗GBM肾炎，致使移植肾失败。另外，还有报道因移植后发生抗GBM肾炎、移植失败者再次移植仍可再次发生抗GBM肾炎。我国还未见报道Alport综合征患者移植后发生抗GBM肾炎病例。

遗传性肾小球疾病第35页3.基因治疗各种遗传型Alport综合征突变基因确实定及基因治疗Alport综合征动物模型研究取得了一定结果，为基因治疗临床应用奠定了一定基础，但当前基因治疗仍存在一系列问题，如基因转染效率不高、靶基因导人路径和时机选择、体内生存时间、病毒等载体安全性及靶基因导入后调控等问题都未能很好处理，所以Alport综合征基因治疗用于临床尚需待以时日。

遗传性肾小球疾病第36页薄基底膜肾病（familialrecurrenthematuriasyndrome）又称家族性再发性血尿、良性家族性血尿、家族性血尿综合征、家族性复发性血尿综合征，以重复血尿、肾功效正常和阳性家族史为临床特点，病理特点为肾小球基底膜变薄。本病常为家族性,可能是常染色体显性遗传病变.其唯一组织病理学发觉是肾小球基底膜弥漫性变薄.正常基底膜宽度为300~400nm,而在本病仅为150~225nm.遗传性肾小球疾病第37页流行病学本病是近年始被注意到家族性遗传性疾病。在1986年全国21省市地域儿科22