药品不良反应和其监测的一些基础知识

药品不良反应及其监测

一些基础知识复旦大学从属华山医院王大猷wangdayou@药品不良反应和其监测的一些基础知识1/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital2内容提要基本概念机理归因判断小结药品不良反应和其监测的一些基础知识2/721

不良事件

(adverseevent，AE)药品不良反应和其监测的一些基础知识3/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital4不良事件（AE）

Anyuntowardmedicaloccurrenceinapatientorclinicalinvestigationsubjectadministeredapharmaceuticalproductandwhichdoesnotnecessarilyhavetohaveacausalrelationshipwiththistreatment.

—ICHTopicE2A

病人或临床试验受试者接收一个药品后出现任何不利（不想要到达、不希望出现）医学事件，但并非一定与该治疗有因果关系。药品不良反应和其监测的一些基础知识4/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital5不良事件（AE）

强调是事情结果，不强调事情原因，所以包含全部观察到或感觉到（volunteered)不良事件：与该药品治疗因果关系确定（ADR、ME等）与该药品治疗因果关系未明了与该药品治疗无关，其它原因引发出现了新疾病以前存在疾病恶化避孕却妊娠了药品不良反应和其监测的一些基础知识5/722药品不良事件

(adversedrugevent，ADE)药品不良反应和其监测的一些基础知识6/72药品不良事件(ADE)与药品相关医学干预造成损害。ADE可按是否可防范而区分。ADE对于医疗机构监测患者安全和提升医疗质量，是一个有用指标。包含：ADRs，药品使用恰当初药品本身属性带来损害；药品治疗错误（ME）造成损害；药品生产缺点造成损害。2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital7药品不良反应和其监测的一些基础知识7/723药品不良反应

Adverse

Drug

Reaction,

ADR药品不良反应和其监测的一些基础知识8/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital9药品不良反应（ADR）

Aresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyused

inmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

—WHOTechnicalReportNo498(1972)“为了预防、诊疗和治疗人疾病，或修复生理功效，药品在正常剂量情况下引发有害、非有意造成反应。”药品不良反应和其监测的一些基础知识9/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital10药品不良反应（ADR)

—ICHE6(GuidelineforGoodClinicalPractice)10JUN.1996

Inthepre-approvalclinicalexperiencewithanewmedicinalproductoritsnewusages,particularlyasthetherapeuticdose(s)maynotbeestablished:

allnoxiousandunintended

responsestoamedicinalproduct

relatedto

anydose

shouldbeconsideredadversedrugreactions.Thephrase“responsestoamedicinalproducts”meansthata

causalrelationshipbetweenamedicinalproductandanadverseeventisatleastareasonablepossibility，i.e.,therelationshipcannotberuledout.药品不良反应和其监测的一些基础知识10/724

非预期药品不良反应

UnexpectedAdverseDrugReaction药品不良反应和其监测的一些基础知识11/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital12非预期药品不良反应(UnexpectedADR)

—ICHE2D(12Nov,)AnADRwhosenature,severity,specificity,oroutcome

isnotconsistentwith

thetermordescriptionusedinthelocal/regionalproductinformation(e.g.,PackageInsertorSummaryofProductCharacteristics).

WhenaMarketingAuthorisationHolder(MAH)isuncertainwhetheranADRisexpectedorunexpected,theADRshouldbetreatedasunexpected.性质、程度、详细表现或转归与国家/地域产品资料（比如说明书或产品特点概要）中术语或描述不一致ADR。如上市许可证持有者不能确定某ADR是否为预期，该ADR应作为非预期处理。药品不良反应和其监测的一些基础知识12/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital13说明：

预期或非预期？(1)不是指从药品药理性质出发可预期是否而指是以往观察到是否以往观察到不是指已经有文件报道，而是指对应产品资料中（如：说明书）已经有描述。有文件报道但在产品资料中无描述，也应视为非预期。在产品资料修正之前，任何一次出现资料中未有记述反应都应作为非预期汇报。药品不良反应和其监测的一些基础知识13/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital14说明：预期或非预期？（2）即使是已知、已被论证ADR，假如在临床发觉了增加了性质或程度方面内容，也组成为非预期反应。即，反应比“说明书”描述更详细，程度上更严重，发生率更高，也应考虑作为“非预期”。如：说明书：急性肾衰－－临床：间质性肾炎说明书：肝炎－－临床：暴发性肝炎药品不良反应和其监测的一些基础知识14/725

严重不良反应

（serious

adverse

reaction)药品不良反应和其监测的一些基础知识15/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital16严重不良事件/药品不良反应

(SeriousAE/AR)—ICHE2D

Anyuntowardmedicaloccurrencethatatanydose:Resultsindeath,Islife-threatening,Requiresinpatienthospitalisationorprolongationofexistinghospitalisation,Resultsinpersistentorsignificantdisability/incapacity,Isacongenitalanomaly/birthdefect,Isamedicallyimportanteventorreaction.药品不良反应和其监测的一些基础知识16/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital17SeriousAE/AR

在任何剂量情况下发生(以下)任何不利医学事件死亡，威胁生命，需要住院或延长已经有住院，造成连续或严重残疾或能力丧失，先天异常或出生缺点，医学上主要事件或反应。药品不良反应和其监测的一些基础知识17/72严重（Serious)，指是性质(nature)或后果(outcome)严重而不是指程度严重(severity)程度严重不一定性质严重或后果严重。程度不严重，也有可能是性质严重或后果严重。药品不良反应和其监测的一些基础知识18/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital19医学上主要事件或反应即使无直接生命威胁或造成死亡,也不需要住院，但也可能使病人：处于危境之中，或处于需要医疗干预以防范发生严重药品不良反应定义中所列后果之一药品不良反应和其监测的一些基础知识19/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital20例：过敏性支气管痉挛

需要在急诊室或家中紧急治疗血恶液质惊厥药品依赖性或药品滥用药品不良反应和其监测的一些基础知识20/726

可疑非预期严重不良反应

（SUSAR）药品不良反应和其监测的一些基础知识21/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital22药品不良反应和其监测的一些基础知识22/727.信号

SIGNAL2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital23药品不良反应和其监测的一些基础知识23/722023/4/24Da-YouWang,HuaShanHospital24未知或是还未完全证实药品与不良事件（医疗产品－AE）可能有因果关系汇报信息。信号是一个认为有继续调查主要性已评价关联；信号可能是相关已知关联新信息；依据事件严重程度与信息质量，普通需要多份汇报才能产生一项信号。WHO1991药品不良反应和其监测的一些基础知识24/722023/4/24Da-YouWang,HuaShanHospital2510050不良反应了解程度（%）

信号出现

时间信号三个阶段：对ADR了解普通呈S形曲线，分成三期（相）信号增强信号检验药品不良反应和其监测的一些基础知识25/722023/4/24Da-YouWang,HuaShanHospital26信号三个阶段（1）不良反应问题潜伏，逐步发觉疑问，出现信号期；（2）汇报增多，数据加速积累，信号加强期；（3)评价期：不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。药品不良反应和其监测的一些基础知识26/722023/4/24Da-YouWang,HuaShanHospital27

第二阶段结束，对该ADR所知远非已达终点，发生率、机理、危险原因等经常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期内容，要花费一定资金、进行较长时间观察、深入分析、可能话进行试验研究等等。信号三个阶段药品不良反应和其监测的一些基础知识27/728

药品治疗错误

(medicationerror，ME)药品不良反应和其监测的一些基础知识28/72药品治疗错误(ME)系指医务人员、患者或消费者支配药品时，出现任何能够防范可能引发或已经造成不恰当地应用药品或伤害患者事件。这类事件可能与专业工作、医疗用具、操作程序和系统相关，包含：处方，处方传递，产品标签、包装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，执行医嘱，教育，监测和使用等。ME不一定造成伤害，引发伤害只是ME一小部分，这部分也属ADE范围。ME属于可防范ADE。2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital29药品不良反应和其监测的一些基础知识29/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital30内容提要基本概念机理归因判断小结药品不良反应和其监测的一些基础知识30/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital31相互作用环境饮食、抽烟、酒精、毒品、文化原因病人基因、年纪、性别、疾病（心、肝、肾）药品剂量、路径、频率、植物药、吸收、分布代谢、排泄药品反应多样性

相互作用影响药品反应原因药品不良反应和其监测的一些基础知识31/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital32药品不良反应分类

A型反应

主要是因为药品和/或代谢物药理作用外延或扩展所致①非所需,正常却被增大反应。如降糖药引发低血糖，抗高血压药引发体位性低血压可能因为：药品在体内消除机制受损(药动学原因),体内药品作用位点浓度增加到正常治疗水平以上;靶器官对于正常药品浓度过于敏感（药效学原因）;。药品不良反应和其监测的一些基础知识32/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital33②药品次要药理作用所引发如抗组胺药与三环类抗抑郁药引发抗胆碱作用。

药品治疗指数狭窄(如，口服抗凝药引发出血)或者是药品受体在体内分布广时，尤其轻易出现A型ADRs。其它个体因为遗传原因也可能增加危险原因。药品不良反应和其监测的一些基础知识33/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital34药品不良反应分类

B型反应

通常是免疫学与遗传药理学或其它机理引发反应如：青霉素引发过敏反应、氯霉素引发再生障碍性贫血、麻醉药引发高热等。许多药品即使引发B型反应但并不就此从市场上撤消。药品不良反应和其监测的一些基础知识34/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital35药品不良反应分类C型反应长久用药后出现，反应能够滞后很长时间发生，如致癌作用对生殖影响等。妇女妊娠期使用Stiboestrol，产出女婴10多年后发生阴道癌即是一例。药品不良反应和其监测的一些基础知识35/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital36内容提要基本概念机理归因判断小结药品不良反应和其监测的一些基础知识36/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital37判断包含二个层次该药是否会引发该不良反应？该药是否有引发该不良反应报道？

3.在详细病人身上，该不良反应是否确实是由该药引发？

即详细病例因果评价（或更确切地说是关联评价或归因），包括到详细病人或病例汇报中可疑药品与不良事件间因果相关性总结。这一判断主要基于知识与经验，即使在教授之间也常有分歧。药品不良反应和其监测的一些基础知识37/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital38Paradigmshift药品不良反应和其监测的一些基础知识38/72AE归因判断中应注意一些问题

因果评定5项准则，不能简单套用，应立足于主动寻找资料，在全方面掌握不良事件事实基础上，理清思绪，详细病例，详细分析。药品不良反应和其监测的一些基础知识39/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital40药品与事件出现时间次序

先因后果，原因在时间次序上必须是在结果之前--有先后关系

先后关系不一定是因果关系

雄鸡一唱天下白药品不良反应和其监测的一些基础知识40/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital41原因与结果间隔时间往往有其特征氰化物→死亡：几秒；青霉素→过敏性休克及死亡：几分钟至几小时里；吩噻嗪类→肝炎：几天至几个星期里；氯霉素→再生障碍性贫血：1至4个月。药品不良反应和其监测的一些基础知识41/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital421在考虑时间关系时

1.1注意时间上巧合药品不良反应和其监测的一些基础知识42/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital43

药品不良反应和其监测的一些基础知识43/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital441.2开始用药至AE出现时间间隔，从药品药动学考虑更为慎密A型反应通常是在药品蓄积情况下发生，到达最严重程度通常需要药品5个半衰期；有些B型反应（如氟烷引发黄疸）则在再次使用时比前一次反应出现得更为快速。药品不良反应和其监测的一些基础知识44/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital451.在考虑时间关系时1.3不良事件开始出现时间要确切注意把原患疾病症状与不良反应区分清楚。日本SMON事件迟迟未能找出元凶教训药品不良反应和其监测的一些基础知识45/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital461.4不良事件出现之后，处理所用药品在一些情况下也可能和原先引发不良事件药品相互作用，引发更严重反应。不能草率排除其与不良事件有联络可能性。1.在考虑时间关系时药品不良反应和其监测的一些基础知识46/721.5

AE出现时用药，不一定与AE相关西咪替丁治疗3天，诊疗出肝硬化、食道静脉曲张；药品治疗第二天诊疗出肿瘤；产前2天用药，产出婴儿骨骼先天性畸形；用药3天出现脱发毛球生命周期约为1周损伤后迟发出现2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital47药品不良反应和其监测的一些基础知识47/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital481.在考虑时间关系时1.6

AE出现时并未用药，不一定与AE无关注意滞后反应（delayedreactions)，不能把目光局限于眼前治疗窗。肝细胞损伤药品停用2周之后仍可能出现再生障碍性贫血药品停用4个月后仍可能出现苯二氮卓类戒断综合征停药40天后仍可发生抽搐药品不良反应和其监测的一些基础知识48/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital492．评定有否其它引发不良事件原因，是AE归因判断主要困难药品不良反应和其监测的一些基础知识49/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital50特发？疾病表现？感染？药品？环境？？？？But...“ifyoursole”tool“isahammer,thenallproblemsstartlookinglikenails.”

-FriedrichNietzsche药品不良反应和其监测的一些基础知识50/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital512．评定有否其它引发不良事件机会，应注意：2.3 疾病自然进程

应考虑病人原患疾病或原先有其它疾病改变及其并发征引发可能性。2.4 手术或诊疗过程产生影响药品不良反应和其监测的一些基础知识51/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital522.5 其它治疗方法影响

放疗等治疗方法可能干扰药品反应，尤其是血液系统反应。2.6 受试者或病人心理原因

抚慰剂也能引发不良反应，且不但是主观症状。2．评定有否其它引发不良事件机会，应注意：药品不良反应和其监测的一些基础知识52/72调查了3天来无病也未用任何药品239名医院职员和175名健康大学生，共出现25种症状;仅19%无症状;人均2种;30人有6种或以上。嗜睡23%疲劳41%不能集中注意力25%易怒20%头痛15%关节痛9%肌肉痛10%鼻塞31%2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital53Reidenberg,MM

&

Lowenthal,

DT.

New

Engl.

J.Med.1968,279,678药品不良反应和其监测的一些基础知识53/72氯沙坦钾片说明书（年5月23日修订）2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital54氯沙坦钾片(n=2085)空白片(n=535)腹痛1.71.7乏力/疲劳3.83.9胸痛1.12.6水肿/肿胀1.71.9心动过速1.01.7腹泻1.91.9消化不良1.11.5恶心1.82.8肌肉痉挛1.01.1头痛14.117.2咽炎1.52.6鼻窦疾病1.01.3药品不良反应和其监测的一些基础知识54/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital55Wemustrememberthattheabsenceofevidenceisnottheevidenceofabsence

Dr.FitzGerald NEJM351:17,Oct.212.10没有发觉其它原因，不等于不存在其它原因药品不良反应和其监测的一些基础知识55/723.评定生物学合理性，查核类似汇报3.1对文件起源应作评定，注意证据可靠性。3.2对于文件资源尚少新药，可参考同类药品报道。3.3不但是查核不良反应报道，还应查核该类药品作用机制以及受累器官生理病理学机理。3.4并非不符合现有科学原理就是不存在，对世界认识是无穷尽。2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital56药品不良反应和其监测的一些基础知识56/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital574.在观察撤药后临床反应时：4.1撤药后反应症状好转，应区分：是撤药作用？还是：使用了减轻症状药品结果？病理改变结果？药品不良反应和其监测的一些基础知识57/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital584.2撤药后，反应症状未好转，反应似乎与药品无关，但要考虑：是否不良反应已造成组织损伤？组织损伤比功效性损害恢复时间要长4.在观察撤药后临床反应时药品不良反应和其监测的一些基础知识58/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital594.在观察撤药后临床反应时4.3

如未撤药，反应症状就已好转

即使看来不象是所疑药品引发，但还应考虑：是否出现耐药性？是否使用了减轻症状药品？是否为致敏物耗竭性反应？药品不良反应和其监测的一些基础知识59/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital60药品危害作用：随时间危害程度改变三种类型。A：稳定性反应；B：致敏物耗竭性反应；C：滞后性反应药品不良反应和其监测的一些基础知识60/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital615.关于再激发试验5.1

再激发一词本意是进行一项预期再暴露试验计划。再激发患者不良反应，违反伦理。仅在积累数据能充分表明再激发药品不可能对受试者受益超出风险情况下，方能进行。药品不良反应和其监测的一些基础知识61/725.2必须将再激发风险通知受试者，并取得受试者知情同意，得到伦理委员会同意。5.3进行再激发时，必须对受试者严密监测。2023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital62药品不良反应和其监测的一些基础知识62/722023/4/24WangDa-You,HuaShanHospital635.关于再激发试验5.4应依据相关药品药动学参数，使药品在体内完全消除后再进行中止用药时间必须长于药品