新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座

内容引言Introduction先导化合物发觉Leaddiscovery先导化合物优化Leadoptimization新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第1页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第2页天然生物活性物质作为先导物天然生物活性物质起源广泛植物动物微生物海洋生物矿物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第3页从中药青蒿中分离出抗疟有效成份青蒿素，为新型结构倍半萜过氧化物，对耐氯喹疟原虫有极高杀灭作用。口服活性低，溶解小，复发率高。后采取结构修饰方法合成了抗疟效果更加好蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。青蒿素青蒿天然生物活性物质作为先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第4页屠呦呦获年拉斯克奖

获奖理由是发觉青蒿素年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦取得其中临床医学奖。获奖理由是“因为发觉青蒿素——一个用于治疗疟疾药品，挽救了全球尤其是发展中国家数百万人生命。”新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第5页天然生物活性物质作为先导物羟基喜树碱:水溶性较差，毒性大喜树Camptothecaacuminata羟基喜树碱Hydroxycamptothecin托泊替康（抗肿瘤药）Topotecan果实、叶

托泊替康新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第6页天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere（抗肿瘤药）根、枝叶以及树皮

紫杉特尔新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第7页天然生物活性物质作为先导物南美洲古柯ErythroxylumcocaLam可卡因Cocaine普鲁卡因Procaine（局麻药）可卡因普鲁卡因叶

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第8页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第9页以生物化学为基础发觉先导物以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药品从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第10页H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌组胺H2受体确立研发目标－抑制胃酸分泌药品，得到拮抗H2受体抗胃溃疡新药建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第11页发觉组胺作用在20世纪40年代，发觉包括变态反应，损伤和胃分泌生理调整新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第12页抗组胺药品有效地减弱组胺许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌促进作用新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第13页H1和H2受体人们猜测：存在组胺受体两个亚型

H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌相关新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第14页开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药品学家Black博士为首研究小组，开始H2受体拮抗剂研究工作要得到抑制胃酸分泌药品抗胃溃疡新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第15页组胺结构改造从组胺结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌作用不变部分改变部分新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第16页组胺激活受体受体结合点额外功效基拮抗受体假想H2受体拮抗剂新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第17页发觉微弱作用拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发觉Nα-胍基组胺有抗H2受体作用证实了构想新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第18页第一个H2受体拮抗剂侧链增加为四碳原子链端换为碱性较弱甲基硫脲，得到咪丁硫脲

拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第19页动态构效分析方法+新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第20页咪丁硫脲构效分析组胺

[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲

阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

二者占优势质点各不相同新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第21页研究方向假设：假如拮抗剂优势质点与组胺相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺优势质点明确研究方向

经过Ｒ基改变，增加[1，4]互变异构体量新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第22页得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子含硫四原子链环5位接上甲基使环上电子云密度增加甲硫咪脲咪丁硫脲新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第23页甲硫咪脲证实了构想生理pH下，甲硫咪脲[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍体内试验：反抗组胺或五肽内泌素引发胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都到达临床试验要求新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第24页甲硫咪脲被枪毙在初步临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第25页研究功亏一篑“我们接到企业电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有些人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第26页得到西咪替丁用电子等排体胍取代物替换硫脲基在胍亚氨基氮上引入氰基降低碱性西咪替丁活性，临床作用和副作用都符合临床要求甲硫咪脲西咪替丁新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第27页西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药品1976年在英国率先上市新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第28页西咪替丁发觉历程1964

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1978新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第29页项目责任人感受 “最好研究都是那些能真正高度投入人所完成。这些人会非常努力地想得到一个结果，假如你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究责任人）新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第30页西咪替丁在治疗上成功改变传统用抗酸剂和手术胃溃疡治疗方法胃溃疡治疗上“泰胃美”革命

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第31页西咪替丁在商业上成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年销售额超出十亿美元药品新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第32页1988年诺贝尔生理医学奖新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第33页诺贝尔奖摘录However,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproducts,theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第34页传统筛选方法西咪替丁可能原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第35页合理药品设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理假说，来设计药品化学结构新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第36页药品和靶新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第37页雷尼替丁发觉Glaxo企业亦步亦趋追踪西咪替丁研究开发企业me-tooH2受体拮抗剂药品开始时研究四唑衍生物，未能成功新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第38页雷尼替丁发觉选择呋喃环，并用环外二甲氨基以使其有类似咪唑环碱性终于得到了成功雷尼替丁西咪替丁新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第39页侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁发觉为何用呋喃环作母体？预计与主研人员个人经验相关博士工作为呋喃衍生物研究

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第40页其它H2受体拮抗剂新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第41页H2受体拮抗剂构效关系脒脲基团芳环部分四原子链新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第42页5－羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引发偏头痛变换结构以提升对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第43页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第44页药品对机体有各种药理作用–用于治疗称治疗作用–其它作用通常称为毒副作用在一些情况下，一药品毒副作用可能对另一个疾病有治疗作用。–可从已知药品毒副作用出发找到新药–或将毒副作用与治疗作用分开而取得新药基于临床副作用观察产生先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第45页比如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第46页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第47页基于生物转化发觉先导物药品经过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒化合物。采取这类先导物，得到优异药品可能性较大，甚至直接得到比原来药品更加好药品。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第48页比如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快优点。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第49页保泰松代谢活化（抗炎药）（抗炎药）新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第50页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第51页联苯双酯Bifendate我国创制肝炎治疗降酶药品新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第52页发觉当代药学方法研究中药五味子基础上得到治疗肝炎药品工程院士五味子新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第53页五味子蜜丸和粉剂中医惯用滋补强壮药在20世纪70年代初，发觉五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）作用能改进患者症状新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第54页“五仁醇”水煎剂无效果仁酒精提取物有降谷丙转氨酶作用，其它部分均无效“五仁醇”片剂上市五味子仁乙醇提取物制成用于临床治疗慢性肝炎确有降谷丙转氨酶作用新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第55页寻找五味子有效成份五味子乙醇提取物中分离到七种单体成份均为木脂素类似物甲素乙素丙素醇甲新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第56页五味子有效成份五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引发小鼠高谷丙转氨酶降低五味子乙素含量最高新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第57页有效成份--先导化合物7例慢性肝炎试验，疗效很好为开发合成新抗肝炎药品提供了先导化合物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第58页五味子丙素在七种单体中，五味子丙素为新分离出单体，有很好降谷丙转氨酶作用含量仅占0.08%新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第59页五味子丙素全合成为确证其化学结构确证了五味子丙素结构为五味子丙素α体不是最初认定结构后命名为五味子丙素γ体结构进行药理研究新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第60页初步药理研究五味子丙素全合成难度大，不能提供样品作药理研究（10步）把全合成中得到中间体和类似物共31个，进行初步药理研究新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第61页药品合成中间体作为先导物γ体α体新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第62页次甲二氧基与降酶作用相关有16个化合物表现出必定降酶活性苯环上有次甲二氧基有效物质占15个新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第63页深入研究选择五味子丙素γ体中间体联苯双酯及二苯乙烯作了深入研究经过临床比较，放弃了二苯乙烯×新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第64页得到新药联苯双酯，发展为保肝药品化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性尽管生物活性不是最高于八十年代初在我国上市，供临床使用新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第65页研究开发历程197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成联苯双酯并发觉该化合物保肝作用研制滴丸成功上市新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第66页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第67页组合化学（Combinatorialchemistry）

方法产生先导物在上世纪八十年代初，科学家提出一个新药研究新思绪，即对含有数十万乃至数百万个化合物化学品库进行同时合成和筛选，这一方法现叫做组合化学(CombinationalChemistry)。组合化学化合物库构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等经过化学或生物合成伎俩装配成不一样组合，由此得到大量含有结构多样性化合物分子。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第68页组合化学

（CombinatorialChemistry）传统化学合成…组合化学合成…新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第69页苯并二氮卓类化合物组合化学合成新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第70页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第71页基于生物大分子结构

和作用机理设计先导物

合理药品设计（Rationaldrugdesign）合理药品设计是依据生命科学研究中所揭示包含酶、受体、离子通道、核酸等潜在药品作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物化学结构特征来量体裁衣设计药品分子，以发觉选择性作用于靶点新药，这么设计出来药品往往含有活性强、选择性高和副作用小等特点。Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第72页Structure-baseddrugdesign了解生物大分子（受体）三维结构，尤其是与配体分子形成复合物三维结构，是前提大分子与小分子结合模式是基础各种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第73页Mechanism-baseddrugdesignGABA转氨酶抑制剂－氨己烯酸（Vigabatrin）蛋白酶过渡态类似物抑制剂新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第74页GABAaminotransferaseinhibitor-

Vigabatrin（氨己烯酸，抗癫痫药）γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统内主要抑制性递质。GABA降解主要由GABA转氨酶(GABA-T)催化，脱氨基生成琥珀酸半醛，再经琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)催化生成琥珀酸，进入三羧酸循环。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第75页γ-氨基丁酸(GABA)降解γ-氨基丁酸琥珀酸半醛琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸GABA转氨酶L-谷氨酸L-谷氨酸脱羧酶新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第76页增加脑内γ-氨基丁酸(GABA)浓度能够提升GABA能系统神经抑制作用，进而可用于治疗各种神经系统疾病如癫痫/帕金森病/亨廷顿舞蹈症/Alzheimer病等，最近发觉增加脑内GABA浓度还有阻断药品依赖作用。一个增加GABA浓度方法是设计可经过血脑屏障并选择性抑制GABA转氨酶(GABA-T)化合物。所以GABA转氨酶(GABA-T)已经被确认为中枢神经系统药品靶点。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第77页氨己烯酸为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，含有抗癫痫作用，其作用机制为，不可逆地抑制GABA转氨酶(GABA-T)，提升脑内GABA浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨已烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全一个抗癫痫药，并对智力障碍癫痫患者亦有效。

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第78页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第79页反义技术作为分子生物学新型抗基因技术，当前不但广泛应用于生理学、病理学、药理学基础研究，而且已成为药品发展新兴策略。利用这一技术开发药品称为反义药品，通常是指反义寡核苷酸，即人工合成DNA或RNA单链片段。专门设计反义寡核苷酸能与特异mRNA特定序列相杂交，在基因水平阻止致病蛋白质产生，从而发挥治疗作用。与传统药品相比，反义药品含有更高特异性、更优疗效和更低毒性。所以，反义药品越来越成为人们研究和开发热点。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第80页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸转录或翻译功效，阻止与病理过程相关核酸或蛋白质生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合互补链称作反义寡核苷酸。所以认为这类药品从根本上干预了遗传信息复制，转录或翻译，理论上应为治本药品。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第81页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义核苷酸主要用于基因治疗，如由基因组缺点或在转录或翻译过程中失常而发生疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用基础。mRNA反义核酸新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第82页反义核苷酸

Antisenseoligonucleotides反义寡核苷酸分子大小是设计主要步骤12－25范围，15－20较佳反义核苷酸类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（肽核酸等）新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第83页局部修饰（碱基杂环、硫代、

甲基磷酸酯等）新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第84页骨架类似物－－肽核酸PeptideNucleicAcids(PNA)1991年丹麦Nielsen发觉肽核酸(PNA)是一类以多肽骨架取代糖磷酸主链DNA类似物，能特异性、高亲和力与单、双股DNA和RNA结合，形成用途广泛二聚体和三聚体。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第85页PNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不一样（2-氨基乙基）甘氨酸结构单元作为骨架，碱基部分经过亚甲基羰基连接于主骨架。PNA在结构上很好模拟了DNA，碱基与骨架间隔3个键，相邻碱基间隔6个键，空间大小与天然核酸相近，加上结构上其它一些特征，使得PNA保持了对核酸特异性识别能力。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第86页肽核酸特点将核酸分子中带电荷磷酸戊糖骨架置换成电中性、非手性、类似多肽骨架，整个分子不带电荷，这么就防止了与核酸杂交时静电排斥。结构不一样于核酸又区分于多肽，生物稳定性极高，不易被核酸酶、多肽酶及蛋白酶降解。含有相当高热稳定性以及独特耐离子强度改变性质。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第87页依据PNA代谢稳定性，主要将其用于抑制基因表示反义药品研究领域，国外几家制药及生物技术企业，ISIS、PE等企业均投入大量精力从事开发研究。

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第88页第一个反义药品——

福米韦生Fomivirsen福米韦生(fomivirsen)是FDA同意上市第一个反义药品，由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’。lowercase,deoxyribose(DNA);s,phosphorothioatelinkage新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第89页经过与人类巨细胞病毒(CMV)mRNA互补碱基系列相结合，产生反义抑制，从而抑制CMV复制，发挥特异而强大抗病毒作用。用于局部治疗艾滋病(AIDS)病人并发CMV视网膜炎。疗效维持久，给药次数少，不良反应轻。对CMV不产生耐药性。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第90页福米韦生作为第一个同意上市反义药品，其意义不但仅为传统概念上新药上市，更深远是反义技术作为药品发展新兴策略已结出果实。它将作为药品发展一个里程碑，促使更多反义药品诞生。许多反义药品正在研究和开发中。伴随反义技术在药品发展中不停应用，研究不停进展，必将造成一大批反义药品用于临床，造福人类。

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第91页Leaddiscovery天然生物活性物质以生物化学为基础发觉先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发觉先导物药品合成中间体作为先导物组合化学方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发觉先导物新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第92页幸运发觉先导物抓住意外机遇青霉素发觉苯二氮卓发觉顺铂发觉新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第93页青霉素发觉英国圣玛利学院细菌学家亚历山大·弗莱明一九二八年开始研究葡萄球菌，观察在不一样条件下各种葡萄球菌生长情况。有一次，他发觉在一只培养球菌碟子上原来生长得很好葡萄球菌突然消失了。这一偶然现象引发了弗莱明深思。这是什么原因呢？他经过仔细观察后发觉，原来是一些偶然落到培养基上青霉菌在葡萄球菌培养碟内生长起来了。碟内葡萄球菌消失，说明青霉菌含有杀死葡萄球菌能力。这正是弗莱明所期待已久。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第94页青霉素发觉他从青霉菌中提炼出了一小瓶透明液体，并将这种液体滴到长满葡萄球菌培养碟内。几小时后，培养碟内葡萄球菌全部溶化了。他又将这种液体注射到兔子身上，兔子照样生活得很好，证实这种液体对动物和人没有毒性。这种能够杀菌物质被命名为“青霉素”。弗莱明和他助手把这些极有价值发觉写成科学论文，发表在一九二九年英国一本医学杂志上。弗莱明指出，青霉素在治疗一些由细菌引发疾病方面是很有作用。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第95页弗莱明偶然发觉造成了青霉素诞生，不过要把它实际应用于医疗上却还有一段艰难旅程。因为这种绿色霉菌所分泌青霉素毕竟太少，而且提纯手续又非常麻烦，大量生产时有许多困难都难以克服。所以在当初弗莱明还没有方法来处理这些实际问题。尽管这是一项十分有意义工作，他也不得不停顿下来。青霉素在弗莱明试验室试管里沉睡了十年之久。弗莱明遗憾新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第96页11年后重新发觉11年过去了，牛津大学病理学家霍华施·弗洛里教授从书堆里找到了弗莱明11年前写成论文，对这种能够杀死各种病菌青霉素产生了浓厚兴趣。他认为当初青霉素未能投入生产原因是没有依靠集体力量。于是，在一次科学家集会上，他将自己想法告诉了大家，会上除了生物学家外，还有化学家恩斯特·钱。科学家们怀着对病人深切同情开始了对青霉素联合试验研究工作。化学家恩斯特·钱用化学方法从培养液滤液里提炼青霉素。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第97页经过几十个昼夜奋战，一个纯度很高青霉素终于诞生了。经过试验效果很好。不过为了提升青霉素产量，还必须找到更加好菌种。他们分离出了几百种霉菌，最终终于从垃圾堆里一块西瓜皮上分离出了第832号留菌苗株，这种霉菌不但能在培养液表面上繁殖，而且还能深入到培养液里生长。所以它产量提升了两倍。他们还动员了许多义务劳动者，搜集了一切能够利用材料，采取了营养丰富培养液，开始了大规模生产，使产量提升到十倍以上。短短两年时间，青霉素就已经能普遍用于医疗上了。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第98页1945年诺贝尔医学奖假如说，原子弹是第二次世界大战中杀伤力量最强武器，那么，青霉素就是从这个战场拯救生命最多药品。难怪有些人把原子弹、雷达和青霉素并列为第二次世界大战期间三大科学创造。为了表彰这一造福人类贡献，弗莱明、钱、弗洛里于1945年，共同取得诺贝尔医学奖。SirAlexanderFleming

ErnstBorisChain

SirHowardWalterFlorey

新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第99页筛选发觉先导物随机与非随机筛选Random/nonrandomscreening高通量筛选High-throughputscreening(HTS)虚拟筛选Virtualscreening新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座第100页Virtualscreening用计算机筛选方法称为虚拟筛选，或称insilico筛选，成为insilico→invitro→invivo模式。新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现专家讲座