重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识(完整版)

b干扰素(interferon,是一类具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用I型、IImIIFN1957年发现］，是人和动物受IFN-OkIFN-p、IFN-&IFN-谱［2］。IFN-cC3个亚型被批准为药IFN-cdb、IFN-a2aIFN-a2b目前均为基因重组IFN-IFN-a2aIFN-a2b,其基因来源于西方白种IFN-IFN-a1b1982从健康中国人脐血白细胞中获得［3］。IFN-a1bI类新药，已经在国内儿科领域广泛应用20余年，积累了大量文献和临床使用经验。多个多中心临床硏究的资料显示，IFN-a1b治疗呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎毛细支气管炎、手足口病(HFMD)和病毒性肠炎等疗效好，不 良反应轻IFN-&IIFN-a1b指导临床的合理使用。IFN-a1b的抗病毒机制IFN-a1b的抗病毒作用主要通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和激活细胞免2JAK-STAT通路，诱导2*,5'-寡腺苜酸合成酶(OAS)、磷酸二酯酶和蛋白激酶等多种抗病毒蛋白表达，进而抑制感染细胞内病毒的复制，保护正常细胞免除病毒的侵入［8,9］。后者是通过增强机体细胞免疫,包括促进细胞毒性淋巴细胞(CTL)增殖、激活自然杀伤(NK)细胞杀伤活性和巨噬细胞吞噬功干扰素-cdb抗病毒作用机制示意图Figure1Antiviralmechanismofinterferona1bIFN-a1bIFNIFN［10］儿童由于免疫功能尚不成熟，特异性体液免疫和细胞免疫水平及IFNX人鼻病毒(HRV)［12］(IFV)［13］X、肠道病毒71型(CoxV)6］轮状IFN的产生，使机体IFN-a1bIFNJAK-STAT免疫细胞清除病毒的能力，减少组织病理损伤［19］IFN-a1bT淋巴细胞亚群失衡［20］。大量儿科临床用药经验和多中心硏究资料表明，通过肌肉注射和呼吸道IFN-cdb,对儿童病毒感染的治疗有重要作用,尤其雾IFN-cdb细支气管到达肺部，较多地集中在肺部组织，缓慢入血,较肌肉注射给药作因此，雾化吸入IFN-aB和《儿童雾化中心规范化管理指南》［23］推荐使用。IFN-a1b的安全性IFN-cCIb20证明具有良好的安全性。20154月，对公开报道的410IFN-cdbIFN-cdb29378例病12.1%17.3%3.0%o,IFNIFN-cdb不良反应［24,25］。西京医院药物临床试验机构儿科感染专业组按照国家临床药物试验的批件要求，对IFN-a1b注射液（运徳素）在病毒性肺炎恢复期患儿的耐受性及安全性（I期临床）IFN-c（1b2.0pg/（kg•次）,4.0pg/（kg•次），4上年龄的儿童是安全的，且耐受性好，无严重不良反应发生［26］。国内关于毛细支气管炎⑸、小儿病毒性肺炎⑷、HFMD⑹和腹泻［7］o等较大样本的多中心临床硏究结果也显示，IFN-cdb2~4|jg/（kg次）1~2pg/（kg•次）治疗5~7d45dIFN-cdb好的报道［27,28］。o有关IFN-cdb长期肌肉注射影响儿童生长发育的报道至今尚未见到。有一项261例的小儿病毒性肝炎长期肌肉注射IFN-cdb不良反应的研究，全程监测时间最长为10年，平均为5 6年，结果显示IFN-cdb的不良反应发生率和发热及白细胞下降程度明显低于IFN-a2b,IFN-a1b长期注射引起患儿肾功能、甲状腺功能、精神和神经系统、听力和生长发育的异常［24］。IFN-a1bIFN管病史者和癫癫。病毒感染导致的重度血小板减少、严重出血性疾病的患IFN-cdb,病情需要时可用雾化吸入给药。IFN-a1b在儿科疾病中的应用IFN-a1b在儿科疾病中的应用做出推荐意见参考相关文献［29］制定了推荐意见强度分级标准，即本专家共识依据的研究或文献证据分级A、B、C、D、E个等级（1）。«1狐存分缄闻iiHK级划TaNr1*mUMXIforllii^cc»<i>msuMUHWWtf«»»mnjtft~AKKl«l£tii8U)cq«DmuE«JinI)Ift£«WEMBxvUii-UJtMilKAMI nwnil丸;UK!USMiliXnun・nfflrwjjrwittMiX・・M0»an«9itx-：!SRHWlt«OlMIBil.■对?!焉龙・©衣1^BUlllfftmtUSHBiZ1・料

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Ono*・i.>1O)julBmt*■l)*akrhml|nrtrn^n« 4*MWigM1推荐分级和证据级别Table1Gradingsystemusedforthisconsensus毛细支宅管炎毛细支气管炎（又称细支气管炎）常见于婴幼儿，6RSV、HRVPIVRSV是最常见的病原［30,31］。为主［32,33］,可使用IFN-cdb抗病毒进行早期对因治疗。IFN-cdb治疗毛2种给药方式。雾化吸入330例关于毛细支气管炎的随机、对照、多中心临床硏究证IFN-cdb2~4pg/（kg•次）,2/d,疗程5~7d,疗效显著， 安全性好；低剂量组2pg/（kg•次）和高剂4pg/（kg次）92.3%95.0%，均显著优于对照组,喘息、哮鸣音、三凹征等症状的持续时间明显缩短；高剂量组的症状改72h72hIFN-a1bRSVRSV阴性的毛细支气管炎患儿均有良好疗RSV阳性者疗效更好［5］IFN-a1b雾化吸入治疗毛细支气管炎有良好效果［34,35,36,37,38］。肌肉注射IFN-1b发热、咳嗽、肺部啰音和呼吸困难持续时间显著缩短［39,40］。推荐方案建议在毛细支气管炎早期使用IFN-a1b注射液进行抗病毒疗,雾化吸入：2 4pg/（kg•次），2次/d,疗程5~7d（A级）；肌肉注射:1pg/（kg次）， 1次/d,疗程3~5d（B级）。病毒性肺炎RSV、HRV、PIV,毒（ADV）、人偏肺病毒（HMPV）、IFV和巨细胞病毒（CMV）等［41］。IFV、CMV症、支持治疗为主。RSVPIVNS1NS2P/CIFN的产生［11,14］,HRV也有类似的作用机制［12］。IFN-a1bRSV药，并呈剂量-疗效依赖关系［42屈］。IFN-a1b治疗RSVPIV、ADVHRV等病毒性肺炎，能改善患儿预后,提高治愈率，RSV95%［44,45,46,47,48］。雾化吸入多项硏究显示IFN-a1b雾化吸入治疗病毒性肺炎疗效好，能显著缩短呼吸困难、咳嗽、肺部啰音、发热等症状的持续时间和住院时间［45,46,47,49,50］o肌肉注射国内一项较大样本例）中心、对照临床硏究表明,IFN-a1b肌肉注射治疗病毒性月市炎有良好疗效,能缩短患儿咳嗽、喘息、啰音和发热等症状的持续时间,治愈率和总有效率明显高于利巴韦林［4,44,48］。推荐方案IFN-a1b注射液治疗病毒性肺炎,雾化吸入：1~2pg/（kg次）（轻型月市炎,2~4p/ kg次（重型月市炎，2/d疗程5 7（A级;肌肉注射:1pg/（kg•次）（轻型|市炎）,2pg/（kg•次）（重劉市炎）,1次/d,疗程5~7d（A级）。HFMDHFMDEV71A16型（CoxA16）等多种肠道病毒I起的婴幼儿常见传染病［51］。EV713C蛋白抑制内源性IFNIEV71CoxA16胞,提高实验动物存活率［52,53］。IFN的这种抗病毒效应与给药剂量呈正［54］预防性或感染早期及时给药对EV71感染的机体保护作用更明显［52,53,54］。多项临床硏究显示，HFMD轻型病例在发病早期使用IFN-cdb肌肉注射或雾化吸入治疗有助于缩短发热时间，促进手足皮疹及口腔溃疡愈合［55,56,57,58］,亦可同时涂抹患处［59］。HFMDb雾化吸入和肌肉注射也有确切疗效。—项针对HFMD神经系统受累期病例（其中97%为EV71感染患儿）的随机对IFN-a1b雾化吸入,可以显著缩短患儿热程，缩短易惊、肢体抖动等神经系统症状的持续时间，且660］。IFN-cdbHFMD合并病毒性®炎患儿的神经系统病理征持续时间,促进体温恢复和脑脊液白细胞计数恢复正常，提高治愈率［61］。IFN-a1b治疗CoxV弓I提高总有效率［62］。IFN-a1bHFMD,雾化吸入：1〜2pg/（kg次）（轻型），2〜4pg/（kg•次）（重型），2次/d3~7d（A级）;肌肉注射：1）（轻型）（重型次/d3〜5d（A级）。病毒性肝炎慢性乙型肝炎（CHB）CHB的有效治疗非常关键。迄今为止，美国食品和药物管理局（FDA）IFN-c^Q4CHBIFN-的呂使患儿在停药后仍能获得持续的应答反应，不会发生基因耐药，且适用年龄范围最广（12个月以上）［63］。当CHB患儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)>60x103IU/L或大于正常值上限的1.5倍，血清乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平较高、肝组织学显示炎症坏或中度以上纤维化的患儿， 更需要及时有效地抗病毒治疗［64］。e抗原(HBeAg)ALTCHBJFN-酣亢病毒治疗是首选方案［64］24〜36HBVDNA、HBeAg乙型肝炎表面抗原(HBsAg)40%~60%、50%和10%ALT80%~90%24束治疗时的水平［65,66］。HBeAg阴性、HBVDNAALT成人诊治指南建议，考虑更长疗程的IFNG亢病毒治疗［67］。对使用核苜IFN-&台疗［68］。推荐方案IFN-a1b治疗CHB,肌肉注射：1~2pg/(kg•次),3次/周，疗24〜48周；其中HBeAg16-24效，建议停止治疗(C级)。慢性丙型肝炎(CHC)丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致患儿肝脏慢性炎症、坏死和纤维化。HCVRNAALT征［69,70］。多项硏究显示,HCV23IFN-a+利巴韦林治疗后的持续病毒学应答率(SVR)80%1型(40%~54%)［712］;而低病毒载量(v4~8x108IU/L)SVR［69］IFN-CC+利巴韦林抗病毒治疗的疗程与患儿治疗期间的病毒学反应HCV基因型相关［69］。推荐方案使用IFN-cdb治疗CHC，肌肉注射：1~2pg/（kg•次）,3次/1448周，2324周。对发生快速病毒学应答（4HCVRNA小于检测低限）1424周，2312~16周；对发生完全早期病毒学反应（12HCVRNA小于检测低限）4824HCVRNA小于检测低限）24HCVRNA仍为阳性，则应考虑终止治疗（C级）。轮状病毒性肠炎RV［73］可透过胃肠屏障引起病毒血症,［74RV能通过NSP1蛋白抑制内源性IFN的产生［17］，逃避机体免疫击。IFN-affi限制RV感染过程中起重要作用，体内IFN-CCT K平高的患儿临床症状消失相对较快［75］。及时给予外源性IFN,有助于抑制病毒复制,减轻症状,限制RV引起的肠道及全身感染［76］。对于诺如病毒引起的儿童秋冬腹泻及全身性感染，IFN-c（也有类似的抑制病毒的作用［77,78］。IFN进行抗病毒治疗,有利于减轻症状，缩短病程，减少并发症的发生［79,80,81］。一项多中IFN-cdbRV腹泻患儿的发热及腹泻时间，缩短病程，提高治愈率和病毒转阴率［7］重型腹泻患儿，IFN-cClb也可缓解临床症状，缩短排毒时间，降低感染周围人群的风险，并有助于肝功能恢复［80,81］。IFN-cdb治疗病毒性肠炎，肌肉注射：1pg/（kg•次）1次z/d,3~5d（A级）。病毒性脑炎时可危及生命或发生后遗症。引起病毒性®100多种，常见的有［82］。IFN-a1b有助于缩短热程，促进头减少住院天数［61,83,84,85］，但病毒性脑炎继发性癫拓:患儿应禁用。IFN-a1b治疗病毒性脑炎,肌肉注射:1）z

1次/d,疗程3 5d（B级）。传染性单核细胞増多症（IM）小儿IMEBV典型临床表现为发热和淋巴结及肝脾大，轻者可自愈,严重者可因并发症而死亡［86］。EBVLF2IRF7作用，降低体内IFN-涵表达，削弱儿童的抗病毒免疫反应［18,86］。IFN-a1bIM患儿的热程，缓解肝脾和淋巴结大，促进咽峡［87IFN-cdbIM［88］。推荐方案IFN-cdb注射液治疗IM,肌肉注射：1 2pg/（kg•次）J次/d,5~7d（B级）;雾化吸入:2~4pg/（kg•次）,2/^/d,5~7d（C级）。麻疹和水痘麻疹和水痘均是传染性极强的儿童出疹性疾病，分别由麻疹病毒和水痘-带状疱疹病毒（VZV）引起。麻疹患儿免疫力低下，常并发肺炎、喉炎、心肌炎、脑炎等，是引起麻疹死亡的主要原因［73］。感染、脑炎、肺炎等［73］。早期控制病情，及时控制并发症，对减少传播及提高治愈率非常重要。在对症支持治疗的基础上,IFN-a1b可显著缩短发热时间,促进皮疹愈合，减少并发症［89,90］。推荐方案IFN-a1b治疗麻疹和水痘，肌肉