药理学抗高血压药专家讲座

药理学

内蒙古医学院药学院药理学抗高血压药专家讲座第1页第二十二章：抗高血压药版权全部，1997(c)DaleCarnegie&Associates,Inc.诀窍详细内容请参阅DaleCarnegieTraining(R)“演示技巧”。内蒙古医学院药学院常福厚.10.31药理学抗高血压药专家讲座第2页1.高血压基本概念 正常血压维持对于机体各组织器官功效正常运行含有主要意义。动脉血压随年纪及生理状态而有所不一样，极难在正常与高血压之间划一明确界限。1978年世界卫生组织提议血压判别标准为：正常成人平静时血压≤18.6kPa/12.6kPa；成人血压经常≥21.3kPa/12.6kPa为高血压；血压值介于上述二者之间者为临界高血压。药理学抗高血压药专家讲座第3页2高血压分类高血压可分为原发性和继发性两类。原发性高血压（primaryhypertension)病因不明，约占高血压患者90%。继发性高血压(secondaryhypertension)又称症状性高血压（symptomatic

hypertension），是一些疾病一部分症状表现，约占高血压患者10%.药理学抗高血压药专家讲座第4页2高血压分类临床上依据高血压病起病缓急和病情进展快慢，又分为缓进型和急进型。急进型高血压又称为恶性高血压，临床较少见。以病程发展快速，血压升高显著为特点，并常于数月至二年内出现严重心、脑、肾损害，发生高血压脑病，心功效不全及尿毒症等。药理学抗高血压药专家讲座第5页3高血压危象临床所谓“高血压危象”指全身细小动脉暂时性痉挛造成血压急剧升高,这既可发生于急进型高血压病,亦可发生于缓进型高血压病各期.缓进型高血压病依据舒张压高度和血管病变引发脑、心、肾等主要器官损害程度，还可分为轻、中、重度，或一、二、三期高血压.药理学抗高血压药专家讲座第6页4原发性高血压病治疗原发性高血压病治疗包含非药品治疗和抗高血压药品治疗.非药品治疗,如限制钠摄入,控制体重,适当运动和调理生物行为等,对轻、中度高血压，尤其是轻度高血压有较为必定效果。而药品治疗对轻、中度高血压长久控制，降低并发症发生率和死亡率，提升生活质量。对于急进型和重度高血压病，采取抗高血压药品治疗，可推迟病情发展，延长病人寿命。药理学抗高血压药专家讲座第7页5高血压病病理生理改变高血压病显著病理生理改变是外周血管阻力增加，小动脉管腔变小，血压升高。这些改变多与交感神经系统功效紊乱亲密相关。另有部分病人与血浆肾素活性增高相关。发病早期，全身细小动脉平滑肌张力增高，引发血压升高。血压升高连续多年后，可引发全身细小动脉硬化，管腔狭窄，管壁弹性降低，使高血压深入加剧。药理学抗高血压药专家讲座第8页6原发性高血压病机制原发性高血压病机制虽还未说明，但已知影响动脉血压调整循环系统基本原因是：外周血管阻力、心脏功效和血容量。这些原因主要经过自主神经和肾素-血管担心素-醛固酮两个系统调控来保持血压相对稳定。药理学抗高血压药专家讲座第9页第一节：抗高血压药分类依据各种药品在血压调整中不要作用部位和作用机制，可将高血压药品分成以下几类：1.不要作用与NE能N中枢部位药品：可乐定，莫索尼定，α-甲基多巴等2.N节阻断药：美加明、咪噻芬等。3.影响Ad能N递质药：利舍平，胍乙啶4.AdR阻断剂：哌唑嗪、特拉唑嗪、普萘洛尔、拉贝洛尔等。5.血管扩张药：如肼屈嗪、硝普钠等。6.钙拮抗剂：硝苯地平、氨氯地平等。7.利尿药：氢氯噻嗪等8.影响RAAS药品：卡托普利、依那普利药理学抗高血压药专家讲座第10页第二节惯用抗高血压药一、作用于神经中枢部位药品可乐定clonidine（可乐宁，氯压定）【药动学】口服吸收良好,生物利用度约为75%。服后约半小时起效，2~4h作用达高峰，连续6~8h。在体内分布均匀，易透过血脑屏障。部分在肝代谢，约60%以原形经肾排出。t1/2为7~13h。药理学抗高血压药专家讲座第11页1可乐定药理作用口服给药可降低外周血管阻力，降低心输出量而使血压下降，并伴有心率减慢。静脉给药时，先出现短暂血压升高（这是药品激动外周血管α受体所致），继而出现持久血压下降。动物试验发觉，将微量可乐定注入椎动脉，小脑延髓池或脑室内，都可引发显著降压作用，但等量静注并无降压作用。这说明其作用部位在中枢。药理学抗高血压药专家讲座第12页2可乐定药理作用分层切除脑组织法发觉，在桥脑下截断脑干，给予可乐定仍能引发降压作用，而在延髓下截断则失去降压作用。据此推测其确切作用部位在延髓。用药后，刺激交感神经传入神经，但传出交感神经节前纤维和节后纤维放电活动显著减弱，提醒可乐定经过中枢作用降低外周交感神经功效而降压。药理学抗高血压药专家讲座第13页3可乐定药理作用此作用能被中枢给予α2受体阻断药育亨宾所取消，而不被α1受体阻断药哌唑嗪和破坏中枢去甲肾上腺素能神经突触前膜6-羟基多巴胺所取消。体外受体结合试验也证实3H-可乐定确能与中枢α2受体结合。这说明可乐定可激动中枢突触后膜α2受体。药理学抗高血压药专家讲座第14页4可乐定药理作用研究发觉中枢突触后膜α2受体位于延髓孤束核及侧网核。这些部位神经元为抑制性神经元，也是孤束核与血管运动中枢间中间神经元，可乐定经过激动该抑制性神经元使外周交感神经功效降低，继而血压下降。最近研究认为可乐定主要是激动脑干红核区咪唑啉受体，抑制NA释放而发挥降压作用。另外，可乐定还可经过激动外周交感神经突触前膜α2受体，负反馈抑制NA释放，这也是其降压机制之一。本药还有镇静、抑制胃肠道蠕动和分泌作用。药理学抗高血压药专家讲座第15页可乐定用途适合用于中度高血压，开始剂量为0.075mg/次，以后每隔3~4天可递增0.075mg，普通用量0.225~0.45mg/d.药理学抗高血压药专家讲座第16页可乐定不良反应可有嗜睡，口干，久用因肾小球滤过率降低而致水钠潴留，常与利尿药伍用，突然停药可引发交感神经功效亢进，出现头痛、心悸和血压骤升，恢复给药或用α受体阻断药可取消之。药理学抗高血压药专家讲座第17页α－甲基多巴α-methyldopa【药动学】口服吸收个体差异大，生物利用度平均为25%。服药后2~5h起效，6~8h作用达高峰，并连续药效达24h。本药易经过血脑屏障，不要以原形或硫酸盐形式经肾排出，t1/2为7~16h。药理学抗高血压药专家讲座第18页α－甲基多巴作用降压作用与可乐定相同，但较温和持久。降压时伴心率减慢，心输出量降低，外周血管阻力降低。本药易经过血脑屏障，在脑内转化为α－甲基去甲肾上腺素，后者作用似可乐定，激动中枢突触后膜α２受体发挥降压作用。阻断中枢α２受体或抑制α－甲基多巴向α－甲基去甲肾上腺素转化，均可取消本药降压作用。本药还可降低肾素释放，也有利于其降压作用。药理学抗高血压药专家讲座第19页α－甲基多巴用途用于中度高血压。因对肾血流、肾小球滤过率影响不大，适合用于肾性高血压或伴有肾功效不良高血压患者。药理学抗高血压药专家讲座第20页α－甲基多巴不良反应常见不良反应有嗜睡、口干、眩晕等。长久（6个月以上）大量（1g/d）使用，可出现抗蛋白阳性反应，少数人出现溶血性贫血、粒细胞降低等本身免疫反应。另外，还可有肝损伤、直立性低血压等。因不良反应多，现已少用。药理学抗高血压药专家讲座第21页二、神经节阻断药本类药品能与乙酰胆碱竞争神经节细胞受体而阻断神经节。交感神经节被阻断造成强大降压作用；副交感神经节也被阻断，引发广泛而严重不良反应。本类药品又易引发耐受性，故较少使用。代表药有美加明(mecamylmine)、咪噻吩(trimethaphancamphosulfonate)，只用于其它药品无效重度高血压或“高血压危象”快速降压。药理学抗高血压药专家讲座第22页三影响肾上腺素能神经递质药利舍平Reserpine（利血平）是印度萝芙木根中所含一个生物碱。从中国萝芙木提取总生物碱制剂称“降压灵”【药动学】口服吸收不完全。药品在体内转化为各种代谢物，代谢物和原形药经肾和肠道排出。药理学抗高血压药专家讲座第23页利舍平药理作用本药降压作用迟缓、温和而持久。口服用药一周才起效。２～３周作用达高峰，停药后尚能连续３～４周。静注后因能直接扩张小动脉，起效较快，约１h后出现降压作用。降压作用达一定程度后，再加大剂量也不会深入增强降压效应，仅能延长作用时间和增加不良反应。利血平降压时伴有心率减慢，阿托品可取消心率减慢，但不影响降压作用。利血平还有镇静、安定作用，与氯丙嗪相同而作用较弱。药理学抗高血压药专家讲座第24页利舍平降压作用机制利血平降压作用与中枢和外周肾上腺素能神经末梢囊泡内递质耗竭相关。利血平能与囊泡膜上胺泵结合，抑制胺类递质再摄取而被胞浆内单胺氧化酶所破坏。同时，也抑制多巴胺摄取，使ＮＡ合成障碍，终使囊泡内递质降低或耗竭。递质耗竭使交感神经功效减弱，血压下降。停药后，囊泡内递质恢复需要一定时间，故其降压作用连续较久。药理学抗高血压药专家讲座第25页利舍平临床用途及不良反应利血平降压作用弱，用于轻度高血压，与利尿药适用效果很好。【不良反应】常见鼻塞、乏力、胃酸分泌过多、胃肠运动增加及腹泻等，这些症状多由副交感神经占优势所引发。另外，中枢方面症状可有镇静、嗜睡，严重者可出现抑郁症，应马上停药。药理学抗高血压药专家讲座第26页胍乙啶guanethidine【药动学】口服吸收不规则，个体差异大，吸收率3%~27%。吸收后部分进入肾上腺素能神经末梢，但不易透过血脑屏障。经肝代谢，代谢物及原形药经肾排出。药理学抗高血压药专家讲座第27页胍乙啶药理作用降压作用强而持久，服后２４h起效，２～３天作用达高峰，停药后作用连续１～２周。降压时，阻力血管和容量血管舒张，外周阻力下降，回心血量降低，肾、脑血流降低，易引发水钠潴留，减弱降压效应。大量静注胍乙啶时，先引发短暂血压上升，随即出现持久血压下降。药理学抗高血压药专家讲座第28页胍乙啶降压作用机制作用机制研究表明，胍乙啶可被交感神经末梢摄取，浓集于突触前膜，发挥膜稳定作用，并经过抑制胺泵功效，阻止递质再摄取，造成递质耗竭。大量静注引发短暂升压作用是胍乙啶被大量摄入囊泡，将ＮＡ排挤释放之故。药理学抗高血压药专家讲座第29页胍乙啶用途及不良反应用于治疗重度高血压。【不良反应】不良反应较多，常引发眩晕、乏力、呕吐、腹泻、心动过缓，男性患者射精困难等，严重者可致体位性低血压。禁用于心、脑、肾供血不足患者及嗜铬细胞瘤患者。药理学抗高血压药专家讲座第30页四、肾上腺素受体阻断药哌唑嗪prazosin【药动学】口服易吸收，生物利用度60%~70%。服后1~3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高，大部分经肝代谢，由胆汁排泄，小部分原形药经肾排出。t1/2为2~3h。药理学抗高血压药专家讲座第31页哌唑嗪作用本药能舒张小动脉和静脉，有中等偏强降压作用。降压时，外周血管阻力降低，心输出量不变或略升，对肾血流量无显著影响。哌唑嗪能选择性地阻断外周α1受体，竞争性抑制交感神经递质对血管平滑肌作用，使血管扩张，血压下降。它对突触前膜α2受体几无作用，不影响突触前膜α2受体负反馈功效，故在血压下降同时不增加递质释放，不增加心率和肾素活性。药理学抗高血压药专家讲座第32页哌唑嗪用途适适用于中度高血压及并发肾功效障碍患者。如与利尿药适用效果更显著。因能降低心脏前负荷，故也可用于治疗心力衰竭。药理学抗高血压药专家讲座第33页哌唑嗪不良反应普通为眩晕、疲乏、口干、鼻塞等。部分病人首次用药后可出现体位性低血压、心悸、晕厥等，称为“首剂效应”。若首剂减半量，并于睡前服，当可防止。严重心脏病、精神病患者慎用。其它同类药品还有特拉唑嗪（terazosin)、多沙唑嗪（doxazosin)等药理学抗高血压药专家讲座第34页普萘洛尔propranolol

普萘洛尔为β受体阻滞剂中代表药，在心血管系统含有广泛作用和用途，此处只述及抗高血压作用。药理学抗高血压药专家讲座第35页普萘洛尔作用特点口服给药起效慢，用药2~3周始出现降压作用，收缩压、舒张压均降低。静注给药可使心率减慢，心输出量降低，血压略降或不变。这是反射性交感神经兴奋，外周血管阻力增加结果。药理学抗高血压药专家讲座第36页普萘洛尔降压作用机制可能与以下原因相关：①阻断心脏β受体，使心输出量降低。②抑制肾β受体，降低肾素分泌，阻断肾素-血管担心素-醛固酮（R—A—A）系统，造成血管张力降低，血容量降低。③阻断交感神经末梢突触前膜β受体，抑制其正反馈作用，降低释放。④阻断中枢β受体，抑制中枢兴奋性神经元，减弱外周交感神经功效。药理学抗高血压药专家讲座第37页普萘洛尔用途用于轻中度高血压，与利尿药或血管扩张药适用效果更显著。对伴有心输出量及肾素活性偏高患者或伴有心绞痛、心律失常高血压患者尤其适用。临床剂量个体差异大。长久用药者不可骤然停药，以防止停药综合征。药理学抗高血压药专家讲座第38页拉贝洛尔labetalol拉贝洛尔对α受体和β受体都有竞争性阻断作用,对β受体阻断作用强于α受体作用。对β1和β2受体无选择性，对α受体则只阻断α1受体，对α2受体无作用。本药降压作用温和，适合用于各型高血压。不良反应较轻，为神经和消化系统反应，普通不影响继续用药。药理学抗高血压药专家讲座第39页五、血管扩张药肼屈嗪hydralazine【体内过程】口服吸收快而完全，1~2h血药浓度达峰值。大部分在肝内经乙酰化代谢，乙酰化速率受遗传原因影响，慢乙酰化型病人血药浓度约为快乙酰化型2倍，故降压作用更显著，不良反应发生率也较高、较重。少许腙类代谢物可能是引发外周神经炎原因。药理学抗高血压药专家讲座第40页肼屈嗪药理作用肼屈嗪直接作用于小动脉平滑肌,使血管扩张,血压下降.对舒张压作用强于收缩压。对肾、脑血流量影响不大，但可反射性兴奋交感神经，引发心率加紧，心输出量和心肌耗氧量增加，还可引发水钠潴留。这些作用既减弱其降压作用，又有诱发心绞痛和心力衰竭危险。药理学抗高血压药专家讲座第41页肼屈嗪作用机制和用途本药扩张血管机制可能是干预血管平滑肌细胞Ca2+|内流或胞内储存Ca2+释放。适适用于中度高血压，与利尿药或β受体阻断药适用可增强疗效，降低不良反应。药理学抗高血压药专家讲座第42页肼屈嗪不良反应不良反应较多，常见头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、心悸和外周神经炎等，也能引发代偿性水钠潴留，偶有药热和皮疹等过敏反应。长久用药能引发全身性红斑狼疮样综合症。同类药品还有双肼屈嗪(dihydrazine)，作用与肼屈嗪相同，但较迟缓、持久、不良反应较少而轻。药理学抗高血压药专家讲座第43页

米诺地尔minoxidil

本药口服吸收完全，能较久地作用于动脉平滑肌，引发显著血管扩张。降压时能反射性加紧心率，还能引发水钠潴留，与β受体阻断药或利尿药适用可减轻之。长久应用可引发多毛症。药理学抗高血压药专家讲座第44页二氮嗪diazoxide

直接舒张血管平滑肌而降压，降压时心率加紧，心输出量增加，肾素分泌增多。临床常以静注给药，治疗高血压危象，高血压脑病。不良反应多与水钠潴留相关及高血糖症。药理学抗高血压药专家讲座第45页硝普钠sodiumnitroprusside硝普钠是一个速效、强效、短效降压药，直接作用于血管平滑肌，对小动脉和小静脉都有松驰作用。本药口服不吸收，需静脉滴注给药。静滴1~2min即可出现显著降压作用。调整滴注速度可将血压维持于所需水平。停药后5min血压又可恢复至给药前水平。因为扩张小动脉和静脉，减轻前、后负荷，也有利于心脏功效改进。药理学抗高血压药专家讲座第46页硝普钠临床应用与不良反应临床主要用于高血压危象，也可用于急慢性心功效不全。本药对光敏感，滴注时应避光，药液也应新鲜配制。不良反应有呕吐、头痛、心悸、出汗等，均由过分降压引发。长时、大量滴注可使血中硫氢化物蓄积，造成中毒。孕妇禁用，肝、肾功效不全及甲状腺功效低下者慎用。药理学抗高血压药专家讲座第47页六、钙拮抗剂

钙拮抗剂基本作用是抑制细胞外Ca2+内流，对血管而言，即松驰平滑肌细胞，舒血管而降压。其降压作用与剂量相关，不降低心输出量，不引发体位性低血压和水钠潴留。药理学抗高血压药专家讲座第48页硝苯地平nifedipine硝苯地平经过抑制细胞外Ca2+内流而引发降压作用。对轻、中度高血压作用较显著，对正常血压则无显著影响。在降压同时，可伴有反射性心率加紧和心输出量增加，并可增高肾素活性。本药口服后30~60min起效，作用连续3h，t1/2为3~4h。舌下含服，1~5min起效。临床治疗不一样程度高血压，与β受体阻断药或利尿药适用可增加降压效果，并降低不良反应。药理学抗高血压药专家讲座第49页硝苯地平不良反应不良反应有头痛、眩晕、心悸、足部水肿等。孕妇禁用。其它用于高血压治疗钙拮抗药还有尼群地平(nitredipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼卡地平(nicardipine)、维拉帕米等。药理学抗高血压药专家讲座第50页七、利尿药

利尿药是治疗高血压惯用药，可单独使用，也可与其它降压药适用，以增强疗效，减轻其它药品引发水钠潴留。临床治疗高血压以噻嗪类利尿药为主。药理学抗高血压药专家讲座第51页氢氯噻嗪hydrochlorothiazide本药降压作用温和、持久。用药早期降压作用机制：是排钠利尿（基本作用），使细胞外液和血容量降低而致血压下降，药理学抗高血压药专家讲座第52页氢氯噻嗪长久用药降压作用机制长久用药，心容量和心输出量逐步恢复，而血压仍连续降低。此时降压作用与血容量无关，而与长久利尿引发体内轻度缺钠相关。血管平滑肌细胞内缺钠，使Na+-Ca2+交换减弱，细胞内缺钙，造成血管平滑肌对NA等血管活性物质反应性下降，血管张力减弱，血压降低。药理学抗高血压药专家讲座第53页药品相互作用限制钠盐可提升利尿药降压效果。利尿药可升高肾素活性，这对降压作用不利，适用β受体阻断药可防止之。长久大量应用可引发低血钾、高血糖，并影响血脂代谢。药理学抗高血压药专家讲座第54页八、血管担心素转化酶抑制剂

肾素-血管担心素-醛固酮系统（RAAS）在血压调整中起主要作用。该系统血管担心素Ⅱ与对应受体结合，可引发血管平滑肌收缩，醛固酮分泌增加，终致血压升高。血管担心素转化酶抑制剂可干扰RAAS，抑制ATⅡ生成药理学抗高血压药专家讲座第55页卡托普利captopril【药理作用】血管担心素Ⅰ转化酶功效为：①催化无活性血管担心素Ⅰ转化为含有强收缩血管活性ATⅡ；②催化舒血管缓激肽水解，使其失去舒血管作用，故此酶水解地种底物效应一致，即收缩血管，升高血压。卡托普利抑制血管担心素Ⅰ转化酶，使ATⅡ生成降低，又使缓激肽分解减慢，造成血管舒张，血容量降低，血压下降。药理学抗高血压药专家讲座第56页【药理作用】本药降压作用与血管肾素水平有亲密关系，对血管肾素活性高者降压效果更加好。降压时，不伴有反射性心率加紧。因为降低ATⅡ和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，本药还有改进心功效作用。口服后15min起效，1~2h作用达高峰，连续6~8h，t1/2约为4h。药理学抗高血压药专家讲座第57页卡托普利分子结构卡托普利分子中有三个基团可与转化酶三个部位结合：①脯氨酸羧基与酶正电荷呈离子键结合；②肽键羰基与酶供氢部位呈氢键结合；③巯基与酶锌离子结合。药理学抗高血压药专家讲座第58页临床应用与不良反应【临床应用】用于治疗原发性及肾性高血压，有些中、重度高压需适用利尿药。还可治疗充血性心力衰竭。【不良反应】可有皮疹、药热、咳嗽、味觉异常、粒细胞降低等药理学抗高血压药专家讲座第59页依那普利enalapril

本药为不含巯基ACEI，在体内水解为依那普利拉而发挥作用。其作用时间维持更久。临床用于治疗高血压和充血性心力衰竭。不良反应比卡托普利轻，可见头痛、眩晕、恶心、低血压、咳嗽等，但蛋白尿发生率比卡托普利高。其它还有赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)等。药理学抗高血压药专家讲座第60页洛沙坦losartan

洛沙坦为血管担心素Ⅱ受体拮抗剂，可选择性地与血管担心素Ⅱ受体结合，阻断血管担心素Ⅱ引发收缩血管、促进醛固酮分当选等作用，从而降低