药物制剂的处方前设计工作专家讲座

药品制剂处方前设计工作中国药科大学药剂学教研室1药物制剂的处方前设计工作专家讲座第1页本章学习要求：掌握药品制剂处方设计前工作内容。掌握药品理化性质测定方法及各参数对处方设计意义。掌握药品制剂稳定性概念和研究目标。掌握影响药品制剂降解原因及稳定化方法。熟悉药品制剂稳定性试验方法。2药物制剂的处方前设计工作专家讲座第2页了解制剂中药品化学降解路径。了解制剂使用期及其特殊药品制剂贮存。熟悉药品吸收、分布、消除及体内动力学特征对处方设计意义。了解处方优化方法。

了解新药制剂研究与申报基本内容。3药物制剂的处方前设计工作专家讲座第3页教学内容第一节药品制剂处方设前工作第二节药品制剂优化设计第三节新药制剂研究与申报4药物制剂的处方前设计工作专家讲座第4页第一节药品制剂处方设前工作PreformulationStudies

一、概述1、处方设计前工作包含经过试验研究或从文件资料中得到全部科学情报，测定药品一系列物理、化学性质，如药品物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定等。2、处方设计前工作内容取决于药品种类、性质和欲制备剂型。5药物制剂的处方前设计工作专家讲座第5页3、制剂设计基本标准(1)安全性(safety)；(2)有效性(effectiveness)；(3)可控性(controllability)；(4)稳定性(stability)；(5)顺应性(compliance)；另外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。6药物制剂的处方前设计工作专家讲座第6页处方设计前工作流程图7药物制剂的处方前设计工作专家讲座第7页二、文件检索文件检索是处方前工作首先面临一个非常重要内容。检索工具是指用于报道、存贮和查找文件线索工具。分类：(1)按检索伎俩手工检索：书卡式和卡片式。机器检索：机电、光电和计算机等。8药物制剂的处方前设计工作专家讲座第8页(2)按出版形式：书卡式、卡片式、缩微式、磁带、磁盘和光盘等。(3)按著录形式：目录、索引、文摘等。其中，计算机检索含有存贮量大、检索速度快、效率高、使用方便等优点。9药物制剂的处方前设计工作专家讲座第9页药学网络检索工具1、光盘检索(1)IPA光盘检索：IPA(InternationalPharmaceuticalAbstracts)是由ASHP(美国医院药剂师学会)1970年,750各种杂志,在药理学、药品评价和药剂学等方面有独特优势。10药物制剂的处方前设计工作专家讲座第10页(2)Drugs&Pharmacology光盘数据库：Drugs&Pharmacology光盘数据库检索是荷兰爱尔塞维尔科学出版社建立EMBASE系统中药品和药理学数据库,共录相关药品和药理方面文摘151.1万条，每季更新约3万条。内容：包括药品及潜在药品作用和用途，以及药理学、药品动力学和药效学临床和试验研究。11药物制剂的处方前设计工作专家讲座第11页(3)Medline光盘数据库：Medline光盘数据库是美国国立医学图书馆建立MEDLARS系统中最大和使用频率最高生物医学数据库存，1966年，70个国家和地域，约4000种生物医学及相关学科期刊。12药物制剂的处方前设计工作专家讲座第12页(4)中国生物医学文件光盘数据库(CBMdisc)：CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制综合性医学医学文件数据库,1983年,900各种中国期刊。13药物制剂的处方前设计工作专家讲座第13页(5)中国科技期刊光盘数据库：中国科技期刊光盘数据库是1989年中国科学情报所重庆分所建立，收录期刊5000各种，其中医药期刊800各种，1994年对关键期刊做了文摘题录。14药物制剂的处方前设计工作专家讲座第14页2、网络检索(1)Rxlist-theInternetDrugIndex()Rxlist是Internet网上一项无偿服务，收录了美国4000各种新上市或即将上市药品和产品。15药物制剂的处方前设计工作专家讲座第15页(2)Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,andBiopharmaceuticshomepage该网址提供相关药动学、药效学、生物药剂学网上资源以及医药企业等方面信息。16药物制剂的处方前设计工作专家讲座第16页(3）VirtualLibraryPharmay(虚拟药学图书馆）()①DrugDB(药品数据库):在开发过程中不停加入新和正在研制中药品，以每个月2~3次速度更新。②Journals:VirtualLibrary提供近50各药学电子期刊。17药物制剂的处方前设计工作专家讲座第17页三、分析方法研究普通处方前工作第一步是建立一个简单、灵敏、专属性强分析方法，方便使以后全部测定都可定量化。当前,惯用方法有UV光谱法、荧光分析法、高效液相法(HPLC)和薄层色谱法(TLC)等。18药物制剂的处方前设计工作专家讲座第18页四、处方前工作中药品理化性质测定主要内容：pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性等测定。19药物制剂的处方前设计工作专家讲座第19页(一)溶解度（Solubility）和pKa1、测定溶解度和pKa意义溶解度系指在一定温度下，测定到达平衡时药品浓度，在一定程度上决定药品制成注射剂或溶液剂研究成功是否。20药物制剂的处方前设计工作专家讲座第20页药品pKa值可研究人员应用已知pH改变处理溶解度问题或选取适当盐，以提升制剂稳定性。药品溶解后主要以解离型和非解离型存在。普通，解离型药品不能很好地经过生物膜被吸收，而非解离型药品往往可有效地经过类脂性生物膜。21药物制剂的处方前设计工作专家讲座第21页Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)，药品在水中溶解度：①当>1%(10mg/ml时，吸收不会受限；

②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题；

③当<1mg/ml时，需采取可溶性盐形式。22药物制剂的处方前设计工作专家讲座第22页2、溶解度和pKa测定(1)溶解度测定①特征溶解度(intrinsicsolubility)不含任何杂质纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测溶解度。在普通情况下测定溶解度是平衡溶解度(equilibriumsolubility),亦称为表观溶解度(apparentsolubility)23药物制剂的处方前设计工作专家讲座第23页②特征溶解度测定24药物制剂的处方前设计工作专家讲座第24页25药物制剂的处方前设计工作专家讲座第25页(2)pKa测定①Handerson-Hasselbach公式

对弱酸性药品：

pH=pKa+log[(ionizeddrug)/(un-ionizeddrug)]对弱碱性药品：pH=pKa+log[(un-ionizeddrug)/(ionizeddrug)]26药物制剂的处方前设计工作专家讲座第26页②pKa通常能够用滴定法测定。27药物制剂的处方前设计工作专家讲座第27页(3)注意项对于胺类药品，其游离碱经常极难溶，pKa测定可在含有机溶剂中进行测定，以不一样浓度有机溶剂(如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机溶剂为0%时，即可估算出水中pKa值。溶解度测定普通测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，平衡时间60~72小时。28药物制剂的处方前设计工作专家讲座第28页溶解度测定时需注意同离子效应影响。对于可解离型药品，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。对于非解离药品型药品，可加入非极性溶剂改进其溶解度。29药物制剂的处方前设计工作专家讲座第29页(4)溶解度与介电常数相关30药物制剂的处方前设计工作专家讲座第30页(5)在不改变药理效应前提下提升溶出速度和溶解度方法①减小粒径，增大溶出表面积采取研磨、机械粉碎或气流粉碎等。②成盐成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。31药物制剂的处方前设计工作专家讲座第31页③固体分散体（soliddispension)药粉+可溶性载体→低共熔混合物（固体溶液）制备方法：熔融法、溶剂挥发法、溶剂共沉淀法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、研磨法等。载体材料：水溶性如PEG、PVP、poloxamer188、胆酸、半乳糖、甘露醇等。难溶性如乙基纤维素EC、聚丙烯酸树脂Eudragit、胆固醇等。肠溶性如醋酸纤维素酞酸酯CAP、羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP、羧甲乙纤维素CMEC、聚丙烯酸树脂Ⅰ号及Ⅱ号等。32药物制剂的处方前设计工作专家讲座第32页原理：减小粒径，提升溶出表面积；药品分子或微晶被水溶性载体包围；载体对药品分子浸润作用，降低药品粒子与介质表面张力；熔融过程晶型发生改变。33药物制剂的处方前设计工作专家讲座第33页④潜溶采取复合溶剂，如咖啡因在水中溶解度21.5mg/ml，在乙醇中6.4mg/ml，当二者混合溶剂介电常数为44时，其溶解度达69mg/ml。⑤助溶定义：助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药品溶解度现象。加入第三种物质称助溶剂，普通为低分子化合物，但不包含胶体电解质和表面活性剂。如碘化钾对碘助溶、胆酸对苯佐卡因助溶、环糊精对各种难溶性药品助溶等。34药物制剂的处方前设计工作专家讲座第34页助溶机理：形成可溶性复盐、无机分子络合物、有没有机分子络合物、配位物、螯合物、包合物。⑥增溶表面活性剂在水溶液中到达临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration,CMC)后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。凡能使液体表面张力下降物质都是表面活性剂(surfaceactiveagent,surfactant)。使液体表面张力降低性质则称为表面活性。35药物制剂的处方前设计工作专家讲座第35页(二)分配系数（PartitionCoefficient）1、定义油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/水）是分子亲脂性量度,代表药品分配在油相与水相中百分比。Po/w=(Coil/Cwater)equilibrium2、分配系数测定Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater)equilibrium查阅P值时，应注意测定数据起源，因测定方法或溶剂不一样，P值差异很大。36药物制剂的处方前设计工作专家讲座第36页(三)多晶型（polymorphism)1、多晶型研究主要意义药品常存在有一个以上晶型，称为多晶型。多晶型是药品很主要一个物理性质；不一样晶型引发物质理化性质差异；不一样晶型引发物质理化性质差异；不一样晶型可能存在稳定性、溶解度进而引发吸收和生物利用度等药品质量差异。37药物制剂的处方前设计工作专家讲座第37页一些药品多晶型现象奥沙尼奎醋酸可松甲苯咪唑无味氯霉素黄体酮头孢呋新酯那格列奈38药物制剂的处方前设计工作专家讲座第38页2、晶形晶形是指结晶外部形态，受结晶条件和结晶环境影响发生改变晶型与晶形相互关联性质39药物制剂的处方前设计工作专家讲座第39页3、晶型基本分类稳定型亚稳定型：高能态，能常熔点低，溶解度大，溶出速度亦大。假晶型或溶剂化物无定形40药物制剂的处方前设计工作专家讲座第40页

多晶型--分子不一样排列(堆积)方式或不一样构像。水化物或溶剂化物--水分子或溶剂分子以一定计量比结合在化合物晶格中。无定形--分子无序排列(堆积)形成，结晶度为零。41药物制剂的处方前设计工作专家讲座第41页4、晶型转变和制备(1)晶型转换类型单变型晶型转变互变型晶形转变42药物制剂的处方前设计工作专家讲座第42页5、晶型转换原理结晶转化限速步骤是晶核形成亚稳态晶型向稳态晶型转化机制在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂；形成无序态固体，类似于局部无定形；形成新与更稳定晶型相关分子间作用力。43药物制剂的处方前设计工作专家讲座第43页6、多晶型转化影响原因湿度水、溶剂温度附加剂44药物制剂的处方前设计工作专家讲座第44页多晶型转化45药物制剂的处方前设计工作专家讲座第45页7、研究多晶型方法(1)溶出速度法：46药物制剂的处方前设计工作专家讲座第46页47药物制剂的处方前设计工作专家讲座第47页(2)X射线衍射法：每一个晶型代表不一样晶格排列，因而X射线谱不一样。(3)红外分析法：不一样不一样晶格排列将影响分子中键能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表改变。多晶型是化学药品普遍现象；48药物制剂的处方前设计工作专家讲座第48页(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：49药物制剂的处方前设计工作专家讲座第49页8、在制剂过程中多晶型现象溶剂应用溶解和混悬研磨和粉碎制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚50药物制剂的处方前设计工作专家讲座第50页9、可能引发问题(1)在混悬剂和霜剂中结晶生成，使产品均匀度、外观和（或）生物利用度降低，如注射用醋酸可松混悬液，错用了多晶型物，就会结块。(2)不易溶解多晶型物从液体剂型中沉淀出来。(3)不易溶解多晶型物使生物利用度降低，如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态吸收率低。51药物制剂的处方前设计工作专家讲座第51页(4)因为研磨或湿法制粒而引发晶型转变，使剂型物理性质与生物学性质发生改变。(5)化学稳定性差，如无定形青霉素G稳定性比其结晶性盐低。52药物制剂的处方前设计工作专家讲座第52页（四）吸湿性（hygroscopicity)1、定义吸湿性是指药品能从周围环境空气中吸收水分特征，是每一化学结构或每一结构系列物质内在性质。53药物制剂的处方前设计工作专家讲座第53页2、特征不一样辅料含有不一样程度吸湿性。惯用稀释剂中，如微晶纤维素（MCC）稍有吸湿性，磷酸钙、乳糖等；片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC、PVP都含有一定吸湿性。对某一药品盐，其水溶性和相对吸湿性相关。如巴比妥、苯巴比妥和苯妥英，它们溶解度很小，吸湿性也很小或不吸湿，但它们钠盐溶解度都比母体药品增大很多，其吸湿性也增大很多。药品吸湿性与水溶性相关，但不完全一致。如苯佐卡因和盐酸普鲁卡因，二者溶解度相差很大，分别为0.6mg·ml-1和1000mg·ml-1,但都不吸湿。54药物制剂的处方前设计工作专家讲座第54页55药物制剂的处方前设计工作专家讲座第55页3、意义处方前对药品和各种辅料吸湿性研究，能够为优良、稳定处方设计和辅料选择提供依据。56药物制剂的处方前设计工作专家讲座第56页4、应用绝大多数吸湿性药品，在RH30%~45%（室温）时与周围大气中水分到达平衡状态，在此条件下贮存物质最稳定，其水分含量不变，所以，药品最好置于RH50%以条件。57药物制剂的处方前设计工作专家讲座第57页泡腾制剂对水分尤其敏感，RH应在低于40%条件下制备和贮存。对于胶囊剂，使内容物处方组成吸湿性和胶壳吸湿性相近，囊壳和其内容物相对吸湿性决定了水分转移方向。58药物制剂的处方前设计工作专家讲座第58页（5）粉体学性质1、内容药品粉体学性质包含粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。59药物制剂的处方前设计工作专家讲座第59页2、影响对药品制剂处方设计、制剂工艺和制剂特征均产生极大影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等。药品孔隙率、孔隙径及孔隙形状对于水能否快速透入固体制剂有影响，因而对其崩解、溶出乃至吸收有影响。60药物制剂的处方前设计工作专家讲座第60页

3、测定粉末粒度测定惯用方法有筛析法、显微测定法、沉降法和电感应法等。在制剂研究中，采取压汞孔度计测定孔隙率。Washburn公式：lnＰ=-qγ(1/r)cosθ式中，P－汞挤入孔隙所需压力；q－常数；γ－表面张力；θ－接触角；r－孔隙半径。61药物制剂的处方前设计工作专家讲座第61页五、药品稳定性研究(一)概述１、定义药品稳定性试验是研究热、氧气、水分及光对药品稳定性影响，同时也可用来确定适当保管和贮存药品技术和方法。62药物制剂的处方前设计工作专家讲座第62页2、研究范围

化学稳定性：含量色泽→改变→含量→毒性→外观。

物理稳定性：药品颗粒结块、结晶增加、乳剂分层等。

生物学稳定性：产品→变质，腐败。

63药物制剂的处方前设计工作专家讲座第63页3、影响药品稳定性原因热、光、氧、水分、pH及辅料等。4、意义经过对药品本身稳定性研究，可对处方组成、制剂工艺、辅料和稳定性附加剂选取和适当包装设计起主要指导作用，同时，可确保研制出优质制剂产品，确保临床用药安全性、有效性。64药物制剂的处方前设计工作专家讲座第64页(二)药品稳定性化学动力学基础

1、反应级数20世纪50年代初Higuchi等用化学动力学原理评价药品稳定性：dC/dt=kCn式中,

dC/dt为药品降解速度；k为反应速度常数；C为反应物浓度；n为反应级数，n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以这类推。多数药品及其制剂降解反应可按零级、一级、伪一级反应处理。65药物制剂的处方前设计工作专家讲座第65页2、温度对反应速度影响阿仑尼乌斯(Arrhenius)方程：K=Ae-E/RT式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为温度。66药物制剂的处方前设计工作专家讲座第66页(三)制剂中药品化学降解路径降解反应：水解、氧化、异构体、聚合、脱羧。1、水解(脂类，肟胺类)：(1)脂类药品水解脂类药品→醇+酸，如盐酸普鲁卡因水解。(2)酰胺类药品水解：酰胺类药品→酸+胺，如氯霉素、青霉素、头孢菌素类、巴比妥类等水解。67药物制剂的处方前设计工作专家讲座第67页2、氧化：(键式反应)失去电子称为氧化，脱氢也称为氧化。(1)酚类药品(酚羟基)：如肾上腺素、水杨酸钠、左旋多巴、吗啡等。(2)烯酚类(烯醇类)：如维生素C。(3)其它类药品，芳胺类如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。68药物制剂的处方前设计工作专家讲座第68页3、异构化：

(1)光学异构化(Opiticalisomenization)外消旋化作用(racemization)：左旋肾上腺素→只有50%活性一级反应。差向异构化(epimerization)：四环素→差向四环素（活性降低）(2)几何异构化(Geometricisomerization)维生素A活性形式为全反式(all-trans)→2,6顺式异构化。69药物制剂的处方前设计工作专家讲座第69页4、聚合(Polymeriztion)如青霉素→裂开物；青霉素→青霉素聚物→过敏反应。5、脱羧如对氨基水杨酸钠→间氨基酚。70药物制剂的处方前设计工作专家讲座第70页（四）影响药品制剂降解原因及稳定化方法A、处方原因(1)pH①脂类、酰胺类水解→醇(胺)+酸K=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]式中，k为参加反应水分子催化速度常数；kH+和kOH-分别为H+和OH-离子催化速度常数。pH较低，以H+值为主；pH较高，以OH-值为主。pH中间范围：可能与PH无关，也可能是OH-、H+共同作用。71药物制剂的处方前设计工作专家讲座第71页PhysiologicalpHvalues:Stomach2Kidneys4.2(variable)SmallIntestineFed5.0Fasted6.8DuodenalMucus5.572药物制剂的处方前设计工作专家讲座第72页②确定最稳pH(pHm)确定pHm是溶液型制剂处方设计中首先要处理问题。1)经过pH一速度图可得到溶液型制剂最稳定pH方法：成份不变，pH由低到高，以lgk对pH作图，曲线最低点所对应横坐标，即最稳定pH值。2)经过计算求pHmpHm=(pkw+pkOH-

-pkH+)/2调PH值同时考虑：稳定性、溶解性、疗效。73药物制剂的处方前设计工作专家讲座第73页(2)广义酸碱催化影响Brōnsted-Lowry酸碱理论。酸：给出质子物质。碱：接收质子物质。为了观察缓冲液对药品催化作用，可用增加缓冲剂浓度，而保持盐与酸百分比不变(pH恒定)方法，配制一系列缓冲液，观察药品分解情况。(3)溶剂影响lgk=lgk-k’ZAZB/ε式中，k为速度常数；ε为介电常数；k为溶剂ε趋向于时速度常数；ZAZB为离子或药品所带电荷。此式适合于离子与带电荷药品之间反应。74药物制剂的处方前设计工作专家讲座第74页(4)离子强度影响lgk=lgk0+1.02ZAZBμ1/2式中，k为降解速度常数；μ为离子强；k0为溶液无限稀(μ=0)时速度常数；ZAZB为溶液中药品所带电荷。(5)表面活性剂影响一些药+表面活性剂→胶团→稳定，如苯佐卡因+十二烷基硫酸钠；有些药+表面活性剂→稳定，如维生素D+聚山梨酯80。(6)处方中基质或赋形剂影响如PEG使乙酰水杨酸分解；糖粉和淀粉使维生素U片变色。75药物制剂的处方前设计工作专家讲座第75页B、外界原因生产工艺条件；包装设计1、温度影响普通说，温度升高，反应速度加紧。Van’tHolf规则：温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。2、光线药品分子→分子活化→降解(Photodegradation)，如硝普钠。76药物制剂的处方前设计工作专家讲座第76页3、空气(氧)(1)大气中氧进入制剂路径①O2在水中有一定溶解度：0℃，10.19ml/L；25℃，5.75ml/L；50℃，3.85ml/L；100℃，无。②在药品容器空间空气中也存在着一定量氧。77药物制剂的处方前设计工作专家讲座第77页(2)预防药品氧化方法①液体：通入惰性气体；固体：真空包装。②抗氧剂(antioxidants)强还原剂→本身氧化→稳定药品。阻化剂→与游离基结合→阻断链反应。分类：水溶性抗氧剂；油溶性抗氧剂(阻化剂、用于油溶性制剂)。③协同剂(Synergists)25%VitC+半氨酸钠→贮存期延长。(3)注意：抗氧剂能否与主药发生相互作用。78药物制剂的处方前设计工作专家讲座第78页4、金属离子(1)起源：原辅料；溶剂；容器；工具。(2)方法：①选取纯度高原料辅料。②不使用金属器具。③加入螯合剂，EDTA、枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等。79药物制剂的处方前设计工作专家讲座第79页5、温度与水分

(1)固体药品→液膜→水解反应。

(2)试验设计：怎样考查水分对药品稳定性影响。

药品→无机盐饱和溶液器皿→恒温→测指标(反应速度)。

80药物制剂的处方前设计工作专家讲座第80页6、包装材料(1)作用药品贮藏于室温环境主要受热、水、水汽、空气(氧)影响。(2)材料①玻璃：特点：理化性质稳定，不易与品物作用，气体不透过。缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片。棕色：可防止光，妨碍波长小于470nm光线透过。81药物制剂的处方前设计工作专家讲座第81页②塑料高分材料：聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。问题：透气性(乳剂→破裂；硝酸甘油→挥发逸失)；透湿性(0.03mm厚聚氯乙烯膜，在40℃，RH90%透湿速度100g/m2·d)。普通片剂、胶囊剂包装可采取高密度聚乙烯定型容器。③橡胶→药品→污染

82药物制剂的处方前设计工作专家讲座第82页C、药品制剂稳定化其它方法

1、改进药品剂型或生产工艺

(1)制成固体剂型，水溶不稳定药品→固体药剂；

(2)制成微囊或包合物；(3)采取直接压片或包衣工艺。

2、制成难溶性盐

83药物制剂的处方前设计工作专家讲座第83页(五)

固体药品制剂稳定性特点A、固体药品制剂稳定性特点1、固体药品与固体剂型稳定性普通特点(1)分解较慢，需要较长时间和准确分析方法；(2)氧化作用多发生于表面；(3)系统不均匀性，含量差异大，分析结果极难重现；(4)多相系统，相组成常发生改变，试验困难。84药物制剂的处方前设计工作专家讲座第84页2、药品晶型与稳定性关系晶态(Crystalhabit，晶癖，结晶习性，或晶形)：结晶外部形态。晶型(Crystalform)：结晶内部结构不一样类别。药品稳定性与晶型有很大关系，研究晶型方法：差热分析法；差示扫描量热法；X线单晶结构分析；X线粉末衍射；红外光谱；核磁共振谱；热显微镜；溶出速度法。85药物制剂的处方前设计工作专家讲座第85页3、固体药品之间相互作用如乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应。

4、固体药品分解中平衡现象可用Van’tHolff方程来处理：lnk=-ΔH/RT+α。式中，k为平衡常数；ΔH为反应热，

α为常数。86药物制剂的处方前设计工作专家讲座第86页B、固体剂型化学降解动力学1、成核理论(nucleationtheory)2、液层理论液层理论基本观点是假设固体药品分解反应在固体表面液膜相进行。根Clausius-Clapeyron方程和Raoult定律可得：lnX=-ΔH/R(1/T-1/Tm)式中，X为液相药品摩尔分数；Tm为药品熔点；T为加热温度；ΔH为熔化热；R为气体常数。3、局部化学反应原理(topochemicalreaction)处理局部化学反应分解模型为圆柱体模型(cylindermodel)。87药物制剂的处方前设计工作专家讲座第87页(六)药品稳定性试验方法A.原料药(1)影响原因试验(强化试验，stresstesting)目标：探讨药品固有稳定性、了解影响其稳定性原因及可能降解路径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物分析方法提供科学依据。

88药物制剂的处方前设计工作专家讲座第88页方法：供试品可用一批原料药,将其置于适宜容器中，摊成≤５mm厚薄层，疏松原料药摊成≤５mm厚薄层。①高温试验供试品开口置于适宜密封洁净容器中,60℃温度下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考查项目进行检测。89药物制剂的处方前设计工作专家讲座第89页若供试品有显著改变(如含量下降5%)，则在40℃条件下同法进行试验；若60℃无显著改变，则不再进行40℃试验。

90药物制剂的处方前设计工作专家讲座第90页②高湿试验

供试品开口置于恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对RH90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时考查吸湿潮解性能。91药物制剂的处方前设计工作专家讲座第91页若吸湿增重5%，则在RH75%±5%条件下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，具其它考查项目符合要求，则不再进行此项试验。92药物制剂的处方前设计工作专家讲座第92页③强光照射试验

供试品开口置于装有日光灯光照箱或其它适宜光照装置内,于照度为4500lx±500lx条件下放置10天,于第5天和第10天取样，按稳定性重点考查项目进行检测,尤其要注意供试品外观改变。93药物制剂的处方前设计工作专家讲座第93页另外，依据药品性质必要时可设计试验，探讨pH值与氧及其它条件对药品稳定性影响，并研究分解产物分析方法。创新药品应对分解产物性质进行必要分析。94药物制剂的处方前设计工作专家讲座第94页(2)加速试验(acceleratedtesting)①目标:经过加速药品化学或物理改变，探讨药品稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。95药物制剂的处方前设计工作专家讲座第95页②方法：供试品要求三批，按市售包装，在40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考查项目进行检测。96药物制剂的处方前设计工作专家讲座第96页若6个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在30℃±2℃、ＲＨ60％±5％情况下进行加速试验，时间仍为6个月。对温度尤其敏感药品，预计在冰箱中(4~8℃)保留，可在25℃±2℃、ＲＨ60％±10％条件下进行加速试验，时间仍为6个月。97药物制剂的处方前设计工作专家讲座第97页(3)长久试验(long-termtesting)①目标：为制订药品使用期提供依据。②方法：供试品要求三批,按市售包装,在25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置12个月。每3个月取样1次,分别于0个月、3个月、6个月、9个、12个月按稳定性重点考查项目进行检测。12个月后,分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考查,取样进行测定。98药物制剂的处方前设计工作专家讲座第98页对温度尤其敏感药品,可在6℃±2℃条件下进行长久稳定性试验。将结果与0月比较,以确定药品使用期。99药物制剂的处方前设计工作专家讲座第99页

B.药品制剂(1)影响原因试验(stresstesting)查阅原料药稳定性资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性影响，在处方筛选与工艺设计过程中，依据药品性质，进行必要稳定性影响原因试验，同时考查包装条件。100药物制剂的处方前设计工作专家讲座第100页(2)加速试验(acceleratedtesting)①目标：经过加速药品制剂化学或物理改变，探讨药品制剂稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。101药物制剂的处方前设计工作专家讲座第101页②方法：供试品要求三批，按市售包装，在40℃±2℃、RH75％±5％条件下放置6个月。在试验期间第１个月、２个月、３个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考查项目进行检测。102药物制剂的处方前设计工作专家讲座第102页若6个月内供试品经检测不符合制订质量标准，则应在中间条件下即在30℃±2℃、ＲＨ60％±5％情况下进行加速试验，时间仍为6个月。对温度尤其敏感药品制剂，预计在冰箱中(4~8℃)保留，可在25℃±2℃、ＲＨ60％±10％条件下进行加速试验，时间仍为6个月。103药物制剂的处方前设计工作专家讲座第103页

3)差异:溶液、混悬剂、乳剂、注射剂可不要求相对湿度。乳剂、混悬剂、软膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采取温度在30℃±2℃、相对湿度RH60％±5％条件下进行加速试验。对于包装在半透性容器药品制剂，如塑料袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂和滴鼻剂等，则应在RH20％±2％条件下进行加速试验。104药物制剂的处方前设计工作专家讲座第104页(3)长久试验(long-termtesting)①目标：为制订药品使用期提供依据。②方法：供试品要求三批，按市售包装，在25℃±2℃、RH60％±10％条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳定性重点考查项目进行检测。12个月后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考查，取样进行测定。

105药物制剂的处方前设计工作专家讲座第105页对温度尤其敏感药品，可在6℃±2℃条件下进行长久稳定性试验。将结果与0月比较，以确定药品使用期。106药物制剂的处方前设计工作专家讲座第106页C.使用期确定统计分析方法

(1)统计分析方法普通选择能够定量指标进行处理，通常依据药品含量改变计算，按照长久试验测定数值，以标示量（%）对时间进行直线回归。得回归方程，求出各时间点标示量计算值（），然后，计算标示量（）95%单侧可信限置信区间（±z）。

107药物制剂的处方前设计工作专家讲座第107页式中tN-2为概率0.05，自由度N-2t单侧分布值；N为数组；X0为给定自变量；为自变量平均值；；Q=Lyy-bLxy；Lyy=Σy2-(Σy)2/N；Lxy=Σxy-(Σx)(Σy)2/N；Lyy为y离差平方和；Lxy为xy离差乘

积之和。108药物制剂的处方前设计工作专家讲座第108页(2)使用期确实定①方法将相关点连接可得出分布于回归线两侧曲线。取质量标准中要求含量低限（依据各品种实际程度确定）与置信区间下界限相交点对应时间，即为药品使用期。109药物制剂的处方前设计工作专家讲座第109页110药物制剂的处方前设计工作专家讲座第110页②要求因为实测数据分散性，普通应按95%可信限进行统计分析，得出合理使用期。有时试验没有取得足够数据(比如只有18个月)，也可进行统计分析以确定使用期。111药物制剂的处方前设计工作专家讲座第111页若3批统计分析结果差异较大，则取其最短时间为使用期。若3批统计分析结果差异较大，则取平均值为使用期。若测定结果改变小，表明药品很稳定，则不作统计。112药物制剂的处方前设计工作专家讲座第112页任何一个药品制剂产品都应最少到达２年使用期，在所要求贮存条件下，药品含量或效价都应保持在标准要求程度以上。113药物制剂的处方前设计工作专家讲座第113页D.经典恒温法(1)理论依据：Arrhenius指数定律K=exp(-E/RT),其对数形式为logK=-E/2.303RT+logA。114药物制剂的处方前设计工作专家讲座第114页(2)方法①将样品放入各种不一样温度下，以药品浓度C对时间t作图，以判断反应级数。若为一级，则可经过logC-t图斜率求出各温度速度常数K。②以logK对1/T作图，经过斜率-E/2.303R求出活化能E，再将直线外推至室温求出速度常数K25。然后由K25求出分解10%所需时间t0.9。115药物制剂的处方前设计工作专家讲座第115页E.饱和溶液相对湿度NaCl饱和溶液，15.5~60℃,RH75%±1%；KNO3饱和溶液，25℃,RH92.5％；NaNO2饱和溶液,25℃~40℃,ＲＨ64％~61.5%；CH3COOK·3/2H2O，25℃,RH22.5％。116药物制剂的处方前设计工作专家讲座第116页F.稳定性重点考查项目117药物制剂的处方前设计工作专家讲座第117页G.固体制剂稳定性试验特殊要求和特殊方法(1)特殊要求：①因为水分对固体制剂稳定性影响较大，每个样品必须测定水分。②样品必须密封容器，但为了考查材料影响，可用开口与密封容器同时进行，方便比较。③测定含量和水分样品，都要分别单次包装。118药物制剂的处方前设计工作专家讲座第118页④样品含量要均匀，以防止测定结果分散性。⑤药品颗粒大小，对结果有影响，故样品要用一定规格筛号过筛，并测其粒径；固体比表面积是微粉主要性质，必要时可用吸附法（BET法）测定。⑥试验温度不宜过高，以60℃以下为宜。⑦注意赋形剂对药品稳定性影响。119药物制剂的处方前设计工作专家讲座第119页六、药品配伍研究1、目标药品与辅料相互配伍研究有利于处方设计时选择适当辅料，使药品含有恒定释放速率和生物利用度，提升药品稳定性。120药物制剂的处方前设计工作专家讲座第120页2、固体制剂配伍研究(1)赋形剂对药品稳定性影响试验方法①药品与赋形剂按1:5配料，药品与润滑剂按20:1配料。②配好料后，其中二分之一用小瓶密封，另二分之一吸入或加入5%水，亦用小瓶密封。然后在5℃、25、50℃、60℃和4000lx光照下进行加速试验，定时取样测定含量或薄层分析，并观察外观、色泽等改变，以判断赋形剂是否影响药品稳定性。121药物制剂的处方前设计工作专家讲座第121页(2)药品与赋形剂相互作用检测方法TCL或HPLC：测定分解物质，测出杂质或降解产物。漫反射光谱法：测定药品颜色改变，检测药品与辅料相互作用。热分析法：探测熔融吸热改变，研究多晶型物、溶剂化及药品与辅料相互作用。122药物制剂的处方前设计工作专家讲座第122页①热分析法分类差示热分析法(differentialthermalanalysis,DTA)差示扫描量热法(differentialscanningcalorimetry,DSC)热重分析法(thermogravimetry,TG)导数热重分析法(derivativethermogravimetry,DTG)123药物制剂的处方前设计工作专家讲座第123页②DTA原理DTA是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而改变一个技术。试样发生物理或化学改变时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，而在DTA曲线上产生放热或吸热峰。124药物制剂的处方前设计工作专家讲座第124页③应用将混合物DTA曲线同药品、赋形剂本身原来DTA曲线比较，可判断药品与赋形剂是否有相互作用，若有相互作用，混合物DTA曲线可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药品原来峰形消失、改变、位移。125药物制剂的处方前设计工作专家讲座第125页放热峰说明发生了分解、离解、氧化等化学反应。吸热峰说明出现熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程。126药物制剂的处方前设计工作专家讲座第126页127药物制剂的处方前设计工作专家讲座第127页128药物制剂的处方前设计工作专家讲座第128页3、液体制剂配伍研究(1)pH-反应速度图目标：选择最稳定pH和缓冲液。大多数药品降解是水解或氧化，常受到缓冲液B、H+、OH-催化作用影响，其K值为：K=k+[H+]+[OH-]+kB[B]K为速度常数，k+、k-、kB分别为H+、OH-和B催化速度常数。129药物制剂的处方前设计工作专家讲座第129页130药物制剂的处方前设计工作专家讲座第130页(2)液体制制①对注射剂配伍，普通是将药品置于含有附加剂如重金属（同时含有或不含有螯合剂）或抗氧剂（在含氧或含氮环境中）溶液中进行研究，止是了解药品和辅料对氧化、暴光和接触重金属时稳定性，为注射剂处方初步设计提供依据。131药物制剂的处方前设计工作专家讲座第131页②对药品液体和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不一样温度条件下稳定性。③对口服液体制剂，常研究药品与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液配伍。132药物制剂的处方前设计工作专家讲座第132页七、药品生物药剂学特征与处方前工作1、药品吸收、分布与消除133药物制剂的处方前设计工作专家讲座第133页2、药品生物利用度和体内动力学参数(1)生物利用度主要指制剂中药品吸收速度和程度。(2)主要参数为吸收速度常数(ka)、达峰时间(Tmax)、峰浓(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和吸收百分数。134药物制剂的处方前设计工作专家讲座第134页(3)影响生物利用度主要原因①生物原因：种族、体重、性别、年纪、遗传性差异以及生理、病理条件等。②剂型原因：不一样剂型、药品理化原因、辅料与附加剂等性质及用量、制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。其中，药品理化原因包含粒径、晶型、溶解度、溶出速度、化学稳定性、药品配伍及相互作用等。135药物制剂的处方前设计工作专家讲座第135页3、药品与制剂溶出136药物制剂的处方前设计工作专家讲座第136页(1)体外溶出试验①Noyes-Whitney方程

A.方程推导

Fick’s第一扩散定律：J=-DdC/dX

J-扩散速度，D-药品扩散系数，X-扩散距离，C-为浓度，dC/dX为浓度梯度。Noyes-Whitney方程：dM/dt=DA(Cs-C)/h亦可写为：dC/dt=DA(Cs-C)/Vh

A-溶出表面积，D-药品扩散系数，V-溶出介质体积，h-扩散层厚度，Cs-药品饱和溶液浓度，C-时间t时药品浓度，M-溶解药量。

137药物制剂的处方前设计工作专家讲座第137页B.特征溶出速率(intrinsicdissolutionrate)定义：指固体药品在单位时间从单位表面积溶出量，是药品固有物理特征，通惯用mg·cm-2·min-1表示。测定方法：经过恒定表面法（使用油压机和对应压片模具）测定药品特征溶出速率。138药物制剂的处方前设计工作专家讲座第138页当Cs>>C(药品浓度不超出其溶解度15%，即符合漏槽条件，sinkcondition)时，

则：dM/dt=DACs/h

以M/A对t作图，其斜率DCs/h为特征溶出速率。应用:

>1mg·cm-2·min-1时，吸收不会受限；

<0.1mg·cm-2·min-1时，吸收受溶出速率限制。139药物制剂的处方前设计工作专家讲座第139页C.表观溶出速率（apparentdissolutionrate)表观溶出速率可看成是在单位时间从单位体积内药品溶出量，通惯用mg·cm-3·s-1表示。将药品粉末直接进行溶出测定，并假设溶出过程中药品表面积不变。140药物制剂的处方前设计工作专家讲座第140页②HixsonCrowell方程（溶出立方根方程）意义：表示了药品粒子溶解规律，反应了药品溶出速率与药品粒径、密度及溶解度等原因之间关系。推导：在溶出过程中，粒子总体积改变可表示为：

dV/dr=4Nπr2由A=4Nπr2,N=3M/(4πr3ρ)得：A=3M/rρ

141药物制剂的处方前设计工作专家讲座第141页经Noyes-Whitney方程推导得：r=r0-DCst/ρh即：M1/3=M01/3-kt

(HixsonCrowell方程）

其中：k=DCs(4πNρ/3)1/3/ρh,亦可表示为k=M01/3DCs/r0ρh

A-表面积，D-