第九章淋巴细胞

第九章淋巴细胞1.B淋巴细胞（Blymphocyte）简称B细胞，是免疫系统中的抗体产生细胞。2.在抗原刺激下，B淋巴细胞被激活、增殖，产生抗体，介导特异性体液免疫应答；另外活化的B淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。第一节Ｂ细胞的分化发育第二节Ｂ淋巴细胞的表面分子及其作用第三节Ｂ淋巴细胞的亚群第四节Ｂ淋巴细胞的功能第一节Ｂ细胞的分化发育(一)BCR的基因结构及其重排1.BCR的胚系基因结构2.BCR的基因重排及其机制3.等位基因排斥(allelicexclusion)和同种型排斥(isotypeexclusion)研究证明：不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。BCR的H链：包括V、D、J、C

基因片段。BCR的L（κ／λ）链：包括V、J、C

基因片段。基因定位：人Ｈ链基因位于第14号染色体长臂；人L链基因分为κ基因和λ基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。重链C基因片段的排列顺序是：5’-Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε-Cα2-3’1.BCR的胚系基因结构2.BCR的基因重排及其机制BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成V（D）J连接，再与Ｃ基因片段连接，才能编码完整的Iｇ多肽链。IgV区基因的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。重组酶包括：重组激活酶基因（activatinggene，RAG）；末端脱氧核苷酸转移酶（terminaldeoxynucleotidyltransferase,TdT）；其他如ＤＮＡ外切酶、DNA合成酶等。

通过重组酶的作用，可以从众多的V（D）基因片段中将一个V片段，一个D片段（轻链无D片段）和一个J片段重排在一起，形成V（D）J连接，最终表达为有功能BCR。Ig胚系基因重排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生基因重排，随后是轻链重排。胚系基因→D-J连接→V-DJ连接等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的κ链基因在第2号染色体上，而λ链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，κ/λ，κ：λ=65：35。3.等位基因排斥(allelicexclusion)

和同种型排斥(isotypeexclusion)(二)抗原识别受体多样性产生的机制1.组合造成的多样性2.连接造成的多样性3.体细胞高频突变造成的多样性1.组合造成的多样性2.连接造成的多样性CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ，而显著增加了CDR3的多样性3.体细胞高频突变造成的多样性

外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。(三)B细胞在中枢免疫器官中的分化发育1.祖B细胞2.前B细胞3.未成熟B细胞4.成熟B细胞（四）B细胞中枢免疫耐受的形成

在骨髓中发育的未成熟B细胞通过克隆清除（clonedeletion）、受体编辑（receptorediting）和失能（anergy）等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥B细胞的适应性免疫应答。第二节B淋巴细胞的表面分子及其作用

B细胞抗原受体复合物Ｂ细胞共受体协同刺激分子其他表面分子

B细胞抗原受体（Bcellreceptor，BCR）复合物。BCR复合物由识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)和传递抗原刺激信号Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)异源二聚体组成一个BCR复合物。（一）B细胞抗原受体复合物1、mIg

为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二硫键共价相连的两条重链（H）和两条轻链（L）。mIg的作用是结合特异性抗原。2、Igα/Igβ

属IgSF，有胞膜外区、跨膜区和较长的胞质区。Igα/Igβ和mIg组成稳定的BCR复合物。Igα/Igβ胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与BCR结合所产生的信号。

（一）B细胞抗原受体复合物SYKSYKssssS--SssssS--SssssS--SssssssssssssssssssssssssPPPPPPPPPPITAMITAM酪氨酸激酶CD79a/CD79bCD79a/CD79bIgMμ

（二）B细胞共受体

Ｂ细胞共受体（coreceptor）能加强Ｂ细胞活化信号的转导。B细胞表面的CD19与CD21及CD81（TAPA-1）非共价相联，形成B细胞特异的多分子活化共受体，能提高B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81中，CD19胞质区可传递活化信号。CD19/CD21/CD81共受体通过CD21与C3d结合，发挥Ｂ细胞共受体的作用。CD21与EB病毒选择性感染B细胞有关。

（三）协同刺激分子

CD40CD40与活化T细胞表面的CD40L结合对B细胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。

CD80和CD86CD80和CD86在静息B细胞不/低表达，在活化B细胞表达增强，其相应受体是表达于T细胞上CD28和CTLA-4，提供T细胞活化的第二信号。其他黏附分子表达于B细胞的黏附分子有ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，这些黏附分子也具有协同刺激作用。

（四）其他表面分子

CD20CD20分子能通过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖及分化中起重要调节作用。CD20是B细胞特异性标志。

CD22特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。

CD32即FcγRⅡ，其中FcγRⅡ—b可负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌。第三节B淋巴细胞的亚群

周围淋巴器官中的B细胞具有异质性。依照CD5的表达与否可把B细胞分成B-1细胞和B-2细胞两个亚群。

B-1细胞

CD5+，参与固有免疫，其主要功能有：

1.产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物

2.产生自身抗体清除变性的自身抗原

3.产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。

B-2细胞

CD5—，是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。在个体发育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th细胞的辅助下，B-2细胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使体液免疫功能。B-1细胞与的B-2细胞异同性质B-1细胞B-2细胞CD5分子表达+-初次产生的时间胎儿期出生后更新的方式自我更新由骨髓产生自发性Ig的产生高低特异性多反应性单特异性,尤在免疫后分泌的Ig的同种型IgM>IgGIgM<IgG体细胞高频突变低/无高对碳水化合物抗原的应答是可能对蛋白抗原的应答可能是第四节B淋巴细胞的功能

产生抗体介导体液免疫应答抗体以三种主要方式参与免疫反应:1.抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶细胞结合,这称为抗体的中和作用。2.抗体的调理吞噬作用。3.参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。4.ADCC病原体病原体病原体病原体抗原B细胞浆细胞抗体ADCC