胰岛素和口服降糖药专家讲座

胰岛素及其它降血糖药

Insulinandotherhypoglycemicagents胰岛素和口服降糖药专家讲座第1页

糖尿病(diabetesmellitus)是一组因为胰岛素分泌缺点和/或胰岛素作用缺点造成以慢性血糖水平增高为特征代谢异常综合征(糖、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢紊乱)。

经典临床表现“三多一少”即多饮、多食、多尿和体重减轻。胰岛素和口服降糖药专家讲座第2页糖尿病诱因胰岛素和口服降糖药专家讲座第3页thousandsofyears100years人类进化4胰岛素和口服降糖药专家讲座第4页1.空腹血糖FPG≥7.0mmol/l。空腹定义为最少8h内无热量摄入*2.口服糖耐量试验（OGTT）2h血糖≥11.1mmol/l*3.在伴有经典高血糖或高血糖危象症状患者，随机血糖≥11.1mmol/l。*如无明确高血糖，结果应重复检测确认。糖尿病诊疗标准（年ADA）胰岛素和口服降糖药专家讲座第5页1型糖尿病(T1DM，IDDM)2型糖尿病(T2DM，NIDDM)其它特殊类型糖尿病妊娠糖尿病(GDM)糖尿病分型胰岛素和口服降糖药专家讲座第6页1、2型糖尿病判别1型糖尿病2型糖尿病起病年纪青少年发病<30岁成人发病，>40岁病因胰岛B细胞破坏胰岛素抵抗和胰岛素绝对不足胰岛素分泌缺点起病方式多急剧，少数缓起迟缓而隐袭症状常经典，消瘦不经典或无症状，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主本身抗体多阳性常为阴性胰岛素治疗反应依赖胰岛素生存不依赖胰岛素生存对胰岛素敏感对胰岛素抵抗胰岛素和口服降糖药专家讲座第7页糖尿病并发症急性并发症（感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒）慢性并发症微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑卒中、下肢坏疽等神经：糖尿病神经病变胰岛素和口服降糖药专家讲座第8页标准：早期、长久、综合治疗和个体化标准目标：纠正代谢紊乱，预防和延缓并发症。综合性治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药品治疗。糖尿病治疗胰岛素和口服降糖药专家讲座第9页10胰岛素和口服降糖药专家讲座第10页糖尿病足胰岛素和口服降糖药专家讲座第11页

药品治疗胰岛素Insulin[ˈɪnsjəlɪn]口服降糖药(5类)：磺酰脲类Sulfonylureas双胍类Biguanides胰岛素增敏剂Insulinsensitizer

α-葡萄糖苷酶抑制剂α-glucosidaseinhibitors非磺酰脲类促泌剂Prandialglucoseregulators其它新型降糖药胰岛素和口服降糖药专家讲座第12页第一节胰岛素酸性蛋白质，由51个氨基酸组成，A链含21氨基酸残基，B链含30个氨基酸残基，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。Thechemicalstructureofhumaninsulin.胰岛素和口服降糖药专家讲座第13页Insulin胰岛素Glucagon胰高血糖素Somatostatin生长抑素胰岛素和口服降糖药专家讲座第14页低血糖高血糖胰高血糖素胰岛素肝脏释放葡萄糖入血脂肪细胞摄取葡萄糖血糖稳定胰岛素和口服降糖药专家讲座第15页胰岛素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发觉。1922年开始用于临床Thompson成为世界上第一个接收胰岛素治疗糖尿病患者。1923年，班廷和麦克劳德取得诺贝尔生理学和医学奖。11月14日世界糖尿病日FrederickGBanting&CharlesHBest胰岛素和口服降糖药专家讲座第16页胰岛素起源动物（猪或牛）胰岛素人胰岛素：人工合成或半合成DNA重组技术

当前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。胰岛素和口服降糖药专家讲座第17页药理作用1.降低血糖：↑血糖去路,↓血糖起源，

(1)促进组织利用葡萄糖

(2)糖→糖原

(3)抑制糖原分解和异生2.脂肪：（+）合成,（-）分解3.蛋白质:（+）合成加紧心率，加强心肌收缩力和降低肾血流激活Na+-K+-ATP酶，促K+内流，降低血钾胰岛素是机体内唯一降血糖激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成激素。胰岛素和口服降糖药专家讲座第18页作用机制胰岛素和口服降糖药专家讲座第19页【Clinicaluses】糖尿病

1.IDDM(1型DM)2.饮食或口服降糖药不能控制NIDDM3.伴有合并症2型DM4.酮症酸中毒、糖尿病昏迷:正规胰岛素iv20胰岛素和口服降糖药专家讲座第20页胰岛素给药路径皮下注射

最惯用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵连续皮下输注方式。静脉注射只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症抢救和含糖液体输注时。胰岛素和口服降糖药专家讲座第21页22胰岛素和口服降糖药专家讲座第22页惯用重组人胰岛素制剂及其效应时间

胰岛素制剂给药路径起效时间（小时）高峰时间（小时）连续时间(小时)各企业产品速效正规胰岛素RI锌结晶CZI静脉皮下马上0.5~10.52~326~8诺和灵R优泌林R国产甘舒霖R中效低精蛋白锌NPH珠蛋白锌GZI皮下2~42~48~126~1018~2412~18诺和灵N优泌林N甘舒霖N长久有效精蛋白锌PZI甘精胰岛素地特胰岛素皮下3~6

16~18无峰24~362424来得时诺和平单组分高纯度99%抗体降低用量降低胰岛素和口服降糖药专家讲座第23页￥217.20元

￥248元

￥95元

￥64元

胰岛素和口服降糖药专家讲座第24页低血糖：最常见

原因：胰岛素过量；未按时进餐；运动过多，肝肾功效不全病人。表现:饥饿感、出汗、手抖、焦虑、震颤严重者共济失调、昏迷、惊厥、休克、死亡预防：熟知症状，随身带糖治疗：饮糖水或进食，重者静注50%glucose20-40ml

注意：老年人“无警觉性低血糖昏迷”不良反应胰岛素和口服降糖药专家讲座第25页类别症状皮肤尿糖尿酮血酮血糖血钠血浆渗透压低血糖昏迷饥饿发汗手抖多汗—————2.8mmol/l正常正常酮症酸中毒性昏迷厌食口渴多尿昏睡干燥+++++~++++16.7-33.3mmol/l正常正常非酮症高渗性糖尿病昏迷烦渴多饮多尿乏力头晕呕吐干燥+++————33.3mmol/l145mmol/l350mmol/l胰岛素和口服降糖药专家讲座第26页过敏反应原因：①动物胰岛素②纯度低、杂质多表现:瘙痒、红斑、荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克防治：H1-R阻断剂，糖皮质激素脂肪萎缩注射部位，女﹥男，改用高纯度制剂

不良反应胰岛素和口服降糖药专家讲座第27页胰岛素抵抗

定义：机体对胰岛素敏感性下降称为胰岛素抵抗。

又称为胰岛素耐受性。分类急性慢性原因并发感染、创伤、手术、酮症酸中毒①胰岛素抗体形成②胰岛素受体↓亲和力↓③葡萄糖转运系统及酶异常防治①处理诱因②加大胰岛素剂量③调整水电解质平衡④恢复正规治疗①改用抗原性小胰岛素②防止间断使用③注意减肥④及时处理相关疾病不良反应胰岛素和口服降糖药专家讲座第28页第二节口服降血糖药磺酰脲类Sulfonylureas双胍类Biguanides胰岛素增敏剂Insulinsensitizerα-葡萄糖苷酶抑制剂α-glucosidaseinhibitors餐时血糖调整剂Prandialglucoseregulators胰岛素和口服降糖药专家讲座第29页

一、磺酰脲类Sulfonylureas第一代:甲苯磺丁脲tolbutamideD860

氯磺丙脲chlopropamideP607第二代:格列本脲（优降糖）glyburide

格列吡嗪glipizide

格列喹酮gliquidone第三代:格列美脲glimepiride格列齐特（达美康）gliclazide胰岛素和口服降糖药专家讲座第30页1.降血糖作用

对胰岛功效尚存患者有效，可降低正常人血糖刺激胰岛B细胞释放胰岛素降低血清糖原水平增加胰岛素与靶组织结合能力机制药理作用及作用机制胰岛素和口服降糖药专家讲座第31页2.抗利尿作用氯磺丙脲ADH分泌、作用↑抗利尿用于中枢性尿崩症3.影响凝血功效血小板粘附力减弱刺激纤溶酶原合成格列齐特胰岛素和口服降糖药专家讲座第32页体内过程A:口服易吸收D:血浆蛋白结合率很高M:在肝脏氧化成羟基化合物E:从尿排出胰岛素和口服降糖药专家讲座第33页临床应用1.胰岛功效尚存2型糖尿病

且单用饮食控制无效者。2.尿崩症：氯磺丙脲胰岛素和口服降糖药专家讲座第34页不良反应过敏反应胃肠道反应肝损害：氯磺丙脲白细胞、血小板降低及溶血性贫血(一代)低血糖：氯磺丙脲引发持久性低血糖老年人及肝、肾功效不良者忌用胰岛素和口服降糖药专家讲座第35页药品相互作用保泰松、双香豆素、水杨酸、吲哚美辛低血糖消耗性、黄疸病人低血糖乙醇低血糖氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类、口服避孕药降低磺酰脲类作用胰岛素和口服降糖药专家讲座第36页二、双胍类

Biguanides二甲双胍（metformin，甲福明）苯乙双胍（phenformin，苯乙福明）显著降糖尿病患者血糖对正常人血糖无显著影响胰岛素和口服降糖药专家讲座第37页药理作用及作用机制

促进脂肪组织摄取葡萄糖增加肌肉组织中无氧酵解降低葡萄糖在肠吸收,糖原异生抑制胰高血糖素释放胰岛素和口服降糖药专家讲座第38页临床应用

用于轻症糖尿病，

尤其适合用于肥胖及单用饮食控制无效者。不良反应胃肠道反应、低血糖(少见)

乳酸性酸血症、酮血症(严格掌握适用症并限制用量)禁忌症

年纪≥80岁、肾脏功效不全、心衰、有肝病史或饮酒过量

胰岛素和口服降糖药专家讲座第39页三、胰岛素增敏药Insulinsensitiser噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones,TZDs)环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone曲格列酮troglitazone罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone￥79.00元胰岛素和口服降糖药专家讲座第40页药理作用1.改进胰岛素抵抗、降低高血糖：降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸2.改进脂肪代谢紊乱：显著降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL)。3.对2型糖尿病血管并发症防治作用：抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗动脉粥样硬化；延缓蛋白尿发生，减轻肾小球病变。4.改进胰岛B细胞功效：增加胰岛面积、密度和胰岛素含量，但不影响分泌，降低胰岛细胞死亡阻止B细胞衰退。胰岛素和口服降糖药专家讲座第41页【作用机制】经过竞争性激活过氧化物酶增殖体受体-（PPAR-）调整胰岛素反应性基因转录，以控制葡萄糖生成、转运和利用。PPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等各种代谢中起着主要作用胰岛素和口服降糖药专家讲座第42页不良反应嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等肝毒性：曲格列酮心血管疾病：罗格列酮膀胱癌：吡格列酮临床应用胰岛素抵抗和2型糖尿病胰岛素和口服降糖药专家讲座第43页四、α-葡萄糖苷酶抑制药阿卡波糖（拜唐苹）抑制小肠α-葡萄糖苷酶，

抑制碳水化合物分解轻中度2型糖尿病，尤其老年患者胃肠道反应多见￥73.30元

胰岛素和口服降糖药专家讲座第44页食物淀粉(多糖)唾液、胰淀粉酶寡糖(麦芽三糖、α-糊精)阿卡波糖（-）α-葡萄糖苷酶

双糖(麦芽糖、异麦芽糖、蔗糖)单糖(葡萄糖、果糖)微绒毛表面(上皮刷状缘)胰岛素和口服降糖药专家讲座第45页作用机制：促胰岛素分泌剂模仿胰岛素生理性分泌瑞格列奈repaglinide那格列奈nateglinide适合用于2型糖尿病和糖尿病肾病患者。五、餐时血糖调整药胰岛素和口服降糖药专家讲座第46页第三节其它新型降血糖药以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点药品①GLP-1受体激动剂依克那肽exenatide(百泌达)

②二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂磷酸西格列汀sitaglipinphosphate

(捷诺维)西格列汀+二甲双胍(捷诺达)胰岛素和口服降糖药专家讲座第47页第三节其它新型降血糖药胰淀粉样多肽类似物醋酸普兰林肽pramlintideacetate

迄