痴呆阿尔茨海默病相关进展专家讲座

阿尔茨海默病相关进展贾建平首都医科大学宣武医院神经内科痴呆阿尔茨海默病相关进展第1页一、引言自1984年NINCDS-ADRDA标准建立以来已经有20余年，这期间AD生物基础研究有突飞猛进发展，同时对AD临床特点也有更明确认识年8月柳叶刀神经病学刊载了修订NINCDS-ADRDA标准新AD诊疗标准ResearchcriteriaforthediagnosisofAlzheimer‘sdiseaserevisingtheNINCDS-ADRDAcriteria(LancetNeurol.,8:734-746

)痴呆阿尔茨海默病相关进展第2页二、以往诊疗过程——两步法其次确定痴呆类型（病因）AD：NINCDS-ADRDA诊疗标准DLB：McKeith标准（Neurology,1996）FTD：Neary标准（Neurology,1998）……首先明确是否存在痴呆(DSM-IV-TR标准)痴呆阿尔茨海默病相关进展第3页1、认知功效障碍表现在以下两个方面：（1）记忆力障碍（包含近和远记忆力障碍）1）近记忆障碍：表现为基础记忆障碍，经过数字广度测验最少三位数字表现为辅助记忆障碍，间隔5分钟后不能复述三个词或三件物品名称2）远记忆障碍：表现能够是不能回想本人经历或一些常识（2）认知功效损害最少具备以下一项1）失语：除经典各类失语症外，还包含找词困难，表现为缺乏名词和动词空洞语言，类比性命名困难表现在一分钟内能说出动物名称数，痴呆病人常少于十个，且常有重复2）失用：包含观念运动性失用及运动性失用3）失认：包含视觉和触觉性失认4）抽象思维或判断力损害：包含计划、组织、程序及思维能力损害2、上述两类认知功效障碍（1和2）显著干扰了其职业和社交活动，或与个人以往相比显著减退3、不只是发生在谵妄病程之中4、上述损害不能用其它精神及情感性疾病来解释（如：抑郁症、精神分裂症等）美国精神病学会《精神障碍诊疗和统计手册》（DSM-Ⅳ-R）诊疗标准痴呆阿尔茨海默病相关进展第4页DSM-Ⅳ-R特点

要求记忆障碍和其它认知域最少有一项损害，并影响社会功效或日常生活能力。强调已出现痴呆痴呆阿尔茨海默病相关进展第5页确定痴呆类型（病因）——NINCDS-ADRDA

阿尔茨海默病1、确定标准

临床符合很可能老年性痴呆标准，且有病理学证据。2、可能标准临床检验有痴呆，并由神经心理检验确定。进行性恶化。无意识状态改变。40-90岁间起病，常在60岁之后。能够排除其它系统性疾病和其它器质性脑病所致记忆障碍。3、怀疑标准在发病或病程中缺乏足以解释痴呆神经、精神及全身性疾病。痴呆合并全身或脑部损害，但不能把这些损害解释为痴呆病因。无明确病因单项认知功效进行性损害。痴呆阿尔茨海默病相关进展第6页4、支持可能诊疗标准特殊认知功效进行性衰退（如失语、失用、失认）。影响日常生活能力及行为改变。家族中有类似病人。试验室检验结果：腰穿脑压正常；脑电图正常或无特异性改变，如慢波增加。CT或MRI证实有脑萎缩，且随诊检验有进行性加重。5、排除可能AD标准突然及卒中样起病。病程早期出现局部神经系统体征，如：偏瘫、感觉障碍和视野缺损等。发病或病程早期出现癫痫或步态异常。6、为研究方便，可分为以下几型家族型。早发型（发病年纪<60岁）。21号染色体三联体型。合并其它变性病，如：帕金森病等NINCDS-ADRDA痴呆阿尔茨海默病相关进展第7页NINCDS-ADRDA特点ProbableAD并不要求社会或职业功效受损,但要求缺乏足以解释痴呆神经、精神及全身性疾病排除性标准，缺乏明确诊疗性标识物，没有特异性痴呆阿尔茨海默病相关进展第8页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性

对非AD痴呆认识提升对AD表型认识提升检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识

痴呆阿尔茨海默病相关进展第9页现阶段标准缺乏特异性准确性65-96%（与病理金标准比较）特异性23-88%

56例经病理证实痴呆中（30AD，26FTD），28例AD以及20例FTD符合NINCDS-ADRDA标准，特异性23%

——JNNP,1999举例痴呆阿尔茨海默病相关进展第10页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性对非AD痴呆认识提升

对AD表型认识提升检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识痴呆阿尔茨海默病相关进展第11页对非AD痴呆认识提升额颞叶变性Frontotemporallobardegeneration额颞叶痴呆额叶变异型语义性痴呆进行性非流利性失语皮层底节变性Corticobasaldegeneration后皮层萎缩Posteriorcorticalatrophy路易体痴呆DementiawithLewybodies血管性认知功效障碍Vascularcognitiveimpairment痴呆阿尔茨海默病相关进展第12页DLDH——dementialackingdistinctivehistologicalfeaturesFTD——frontotemporaldementiaFTLD-U——frontotemporallobardegeneration,ubiquitinatedtype

LancetNeurol,１．额颞叶变性临床、病理分类痴呆阿尔茨海默病相关进展第13页２．皮层底节变性临床特点皮层症状：失用、皮层感觉缺失、异己手等锥体外系症状：不自主运动、帕金森综合征、肌张力障碍等影像特点（磁共振FLAIR相）非对称性皮质萎缩，中央区皮质下白质高信号非对称性大脑脚萎缩，中脑被盖萎缩痴呆阿尔茨海默病相关进展第14页３．后皮层萎缩临床特点视空间和视觉感知障碍可伴有Balint综合征，Gerstmann综合征，经皮层感觉性失语等病理特点与AD类似神经原纤维缠结和神经炎性斑，但分布不一样，以顶枕叶为主BalitSyndrome:(1)aninabilitytoprojectgazevoluntarilyintotheperipheralfieldandtoscanitdespitethefactthateyemovementsarefull(psychicparalysisoffixationofgaze);(2)afailuretopreciselygrasportouchanobjectundervisualguidance,asthoughhandandeyewerenotcoordinated;and(3)visualinattentionmainlytotheperipheralofthevisualfield,attentiontoothersensorystiulibeingintact.痴呆阿尔茨海默病相关进展第15页３．后皮层萎缩白箭头：顶枕叶萎缩黑箭头：海马结构相对完好Neurology,痴呆阿尔茨海默病相关进展第16页４．路易体痴呆临床特点波动性认知功效障碍以视幻觉为主精神症状锥体外系表现：帕金森综合征神经安定剂敏感病理特点新皮层和皮层下路易小体新皮层突触降低Meynert基底核到新皮层乙酰胆碱投射降低共存AD病理改变痴呆阿尔茨海默病相关进展第17页４．路易体痴呆路易小体（HE染色和泛素免疫组化染色）痴呆阿尔茨海默病相关进展第18页５．血管性认知障碍VCI包含各种与脑血管病相关认知功效障碍，VD是VCI严重阶段VCI包含非痴呆性血管性认知障碍皮质性（多发梗死）VD皮质下性（腔隙性梗死和皮质下白质脑病）VD单发梗死性（关键部位）痴呆低灌注性痴呆脑出血性痴呆特殊动脉疾病引发痴呆(包含CADASIL和脑淀粉样血管病等)混合型痴呆（AD与VD）痴呆阿尔茨海默病相关进展第19页但学者们研究发觉这其中很多符合NINCDS-ADRDA标准，造成这些疾病被列入AD研究范围!痴呆阿尔茨海默病相关进展第20页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性对非AD痴呆认识提升对AD表型认识提升

检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识

痴呆阿尔茨海默病相关进展第21页86-94%AD患者含有进行性遗忘这一关键症状情景记忆障碍主要表现ArchNeurol,

Neurology,Brain,痴呆阿尔茨海默病相关进展第22页情景记忆（episodicmemory）:对个人亲身经历、发生在一定时间和地点事件（情景）记忆。属于长时记忆中外显记忆一个。AD记忆受损次序：情景记忆语义记忆程序性记忆

情景记忆痴呆阿尔茨海默病相关进展第23页延迟回想测试(delayedrecalltest)效度优于瞬时回想测试，可将极轻度痴呆与正常对照准确区分，准确率>90%线索回想测试（cuedrecalltest）能将MMSE分值相同AD和正常对照成功区分情景记忆检测方法JNeurol，

痴呆阿尔茨海默病相关进展第24页情景记忆与内颞叶AD情景记忆障碍与内颞叶(MTL)NFT分布量以及MRI显示海马体积缩小程度成正比(ArchNeurol,

)内颞叶解剖结构：内嗅皮层、海马结构（海马+齿状回）、海马旁回内颞叶功效：意识到曾经发生事情Neuron,痴呆阿尔茨海默病相关进展第25页内嗅皮层是海马旁回内侧部特殊灰质结构1231-海马旁回（包含内嗅皮层）2-海马3-齿状回海马结构海马内嗅皮层痴呆阿尔茨海默病相关进展第26页海马旁回海马结构扣带回丘脑前核乳头丘脑束学习和记忆乳头体Papez环路感情行为基础穹隆痴呆阿尔茨海默病相关进展第27页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性对非AD痴呆认识提升对AD表型认识提升检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识

痴呆阿尔茨海默病相关进展第28页检测早期干预效果需要NatureReviews,早期诊疗早期干预痴呆阿尔茨海默病相关进展第29页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性对非AD痴呆认识提升对AD表型认识提升检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识痴呆阿尔茨海默病相关进展第30页MCI指轻度认知功效障碍，但无痴呆，其基本特征是记忆损害。研究MCI意义在于：MCI可能是老年性痴呆发病早期信号，研究和识别MCI，有利于发觉含有最正确干预时机个体，为老年性痴呆防治提供一个最正确防治时间窗。MCI概念痴呆阿尔茨海默病相关进展第31页ArchNeurol,MCI概念延伸——MCI亚型痴呆阿尔茨海默病相关进展第32页MCI不一样亚型可能病因ArchNeurol,MCIADVDFTDDeprDLB痴呆阿尔茨海默病相关进展第33页MCI临床表型、病理基础异质性特异性37-90%敏感性46-88%预测AD混杂有相当多非AD患者，影响对早期干预有效性评价新诊疗标准将不再使用MCI概念痴呆阿尔茨海默病相关进展第34页三、修订现阶段诊疗标准迫切所在现阶段标准缺乏特异性对非AD痴呆认识提升对AD表型认识提升检测早期干预效果需要MCI概念中存在问题AD新生物标识

痴呆阿尔茨海默病相关进展第35页AD新生物标识MRI：内颞叶萎缩发生率PET：脑组织糖代谢显像、特异性老年斑显像等老年斑显像剂：1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亚乙基丙二氰(18F-FDDNP)和匹兹堡复合物B(

PittsburghCompound-B,PIB)

CSF：Aβ42、t-tau、p-tau等改变反应AD分子病理特征ADMCINor71-96%59-78%29%痴呆阿尔茨海默病相关进展第36页脑脊液生物标识物敏感性>85-94%特异性83-100%三者结合标识物敏感性特异性Aβ1-42

↓86％90%总tau(t-tau)↑81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181)↑80%92%LancetNeurol,

痴呆阿尔茨海默病相关进展第37页四、AD修订诊疗标准ProbableAD:A+B、C、D或E中最少一项关键症状A.早期、显著情景记忆障碍，包含以下特点逐步出现进行性记忆功效下降，超出6个月客观检验发觉显著情景记忆损害，主要为回想障碍，在提醒或再认试验中不能显著改进或恢复正常情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现痴呆阿尔茨海默病相关进展第38页四、AD修订诊疗标准ProbableAD支持特征B.存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发觉海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年纪人群常模）C.脑脊液生物标识异常Aβ1-42

降低、总tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在D.PET特殊表现双侧颞叶糖代谢减低其它有效配体，如FDDNP预见AD病理改变E.直系亲属中有已证实常染色体显性遗传突变造成AD痴呆阿尔茨海默病相关进展第39页四、AD修订诊疗标准排除标准病史突然起病早期出现以下症状：步态不稳、癫痫、行为异常临床特点局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害早期锥体外系体征其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状非AD痴呆严重抑郁脑血管病中毒或代谢异常（要求特殊检验证实）MRIFLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致痴呆阿尔茨海默病相关进展第40页确定标准临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为AD，病理须满足NIA-Reagan标准临床和遗传学（染色体１,14,21突变）证实为AD四、AD修订诊疗标准痴呆阿尔茨海默病相关进展第41页AD初步诊疗关键点:对于60岁以上老年人,包含记忆为主各种认知功效下降并影响到日常生活能力起病隐袭,迟缓进展没有局部神经系统症状痴呆阿尔茨海默病相关进展第42页五、新旧标准区分新标准强调早期诊疗，确定了早期临床特征和生物标识物新标准特异性使其不再使用possibleAD这一层次诊疗新标准中不包含非经典临床表现，如局灶体征：失语、视空间功效障碍等新标准在一定程度上依赖影像和脑脊液化验等辅助检验