专题讲座肿瘤的个体化治疗

肿瘤个体化治疗

基础研究和临床实践结合

马胜林杭州市第一人民医院杭州市肿瘤医院.10杭州

专题讲座肿瘤的个体化治疗1/78医学模式转变经验医学个体化医学专题讲座肿瘤的个体化治疗2/78二十一世纪肿瘤临床治疗三大共识循证医学规范化个体化专题讲座肿瘤的个体化治疗3/78肿瘤个体化治疗研究整体方案正常对照病例基因型、表型传统流行病学调查肿瘤风险预测模型建立病例基因型、表型临床病理原因治疗疗效数据预后随访信息预后预测药品疗效预测药效学评定肿瘤早期干预治疗方案选择药品选择治疗剂量调整专题讲座肿瘤的个体化治疗4/78一、肿瘤易感性预测

与个体化治疗模式AverageModerateHighVeryHighRiskLifestylechangeScreeningChemo-preventionProphylacticsurgery专题讲座肿瘤的个体化治疗5/78肿瘤易感性预测

与个体化治疗研究策略--------以基因组医学为基础肿瘤个体化治疗以候选基因为基础方法以基因通路为基础方法全基因组分析方法遗传变异分析：SNP单倍体型分析拷贝数变异分析专题讲座肿瘤的个体化治疗6/78Associationbetweena15q25genevariant,smokingquantityandtobacco-relatedcancersamong17000individuals.IntJEpidemiol.Sep23.Genome-wideassociationandreplicationstudiesidentifyfourvariantsassociatedwithprostatecancersusceptibility.NatGenet.Sep20.Agenome-wideassociationstudyidentifiesanewovariancancersusceptibilitylocuson9p22.2.NatGenet.Sep;41(9):996-1000.Genome-wideassociationstudyidentifiesvariantsintheABOlocusassociatedwithsusceptibilitytopancreaticcancer.NatGenet.Sep;41(9):986-90.中国：“十一五”国家高技术研究发展计划（863计划）“常见重大疾病全基因组关联分析和药品基因组学研究”

食管癌肺癌专题讲座肿瘤的个体化治疗7/78二、肿瘤预后预测与个体化治疗研究

---筛选肿瘤侵袭性相对高、预后不良患者而深入治疗

--------以表示谱为基础肿瘤个体化治疗单基因预测全基因表示谱分析方法基因表示分析：免疫组化，液向蛋白芯片RT-PCR基因芯片

多基因预测体外成瘤动物模型分析：将表示不一样基因细胞构建移植瘤动物模型专题讲座肿瘤的个体化治疗8/78乳腺癌TAILORx(trialassigningindividualizedoptionsfortreatment,Rx）

OncotypeDX，GenomicHealthMINDACT(MicroarrayinNode-NegativeDiseaseMayAvoidChemotherapy)MammaPrint,Agendia专题讲座肿瘤的个体化治疗9/78AGenomicStrategytoRefinePrognosis

inEarly-StageNon–Small-CellLungCancer.NEnglJMed.Aug10;355(6):570-80Afive-genesignatureandclinicaloutcomeinnon-small-celllungcancer.NEnglJMed,,356(1):11-20Threeimmunomarkersupportvectormachines-basedprognosticclassifiersforstageIBnon-small-celllungcancer.JClinOncol.;27(7):1091-9.Identificationofgenesignaturesandmolecularmarkersforhumanlungcancerprognosisusinganinvitrolungcarcinogenesissystem.CancerPrevRes(PhilaPa).Aug;2(8):702-11.肺癌专题讲座肿瘤的个体化治疗10/78Ongoingproject

非小细胞肺癌脑转移风险预测分子模型建立

专题讲座肿瘤的个体化治疗11/78局部晚期NSCLC患者经过综合治疗后，局部控制率可到达50%以上，中位生存期为15-25个月。局部晚期NSCLC脑转移发生率高达21%-54%，39%局部进展期NSCLC全脑转移发生在开始治疗6个月后。一旦出现脑转移，其治疗伎俩便十分有限，预后很差，中位生存期3-6个月左右。相对高脑转移风险已成为局部晚期NSCLC患者治疗失败最关键原因，怎样预防脑转移发生倍受临床肿瘤教授关注。专题讲座肿瘤的个体化治疗12/78预防性全脑照射（PCI）筑就肺癌脑转移防线

怎样预测肺癌脑转移，筛选高危病人及早进行PCI是当前临床急需处理问题。

——肿瘤异质性显著，小细胞肺癌脑转移发生率为65%-80%，非小细胞肺癌脑转移发生率为21%-54%。1.小细胞肺癌：PCI能显著降低脑转移发生率，提升其3年生存率5.4%；2.非小细胞肺癌：PCI能降低局部晚期NSCLC患者脑转移发生率约50%。RTOG0214:NSCLC无明确PCI指征专题讲座肿瘤的个体化治疗13/78肿瘤干细胞干性维持基因表皮-间质转化相关基因脑组织特异表示基因细胞因子专题讲座肿瘤的个体化治疗14/78三、药品疗效预测与个体化治疗研究

---筛选获益患者，提升疗效，降低毒副反应

以细胞试验为基础研究回顾性转型性临床研究前瞻性转型性临床研究

专题讲座肿瘤的个体化治疗15/781.以细胞试验为基础研究

专题讲座肿瘤的个体化治疗16/78Ongoingproject

耐吉非替尼肺癌人细胞株建立及取得性耐药机制探讨PC-9细胞PC-9-ZD细胞专题讲座肿瘤的个体化治疗17/78Celldeathrateafter24hofgefitinibtreatment

inPC-9-ZDcellsandparentalPC-9cells

专题讲座肿瘤的个体化治疗18/78突变富集-液向芯片检测PC-9和PC-9-ZD细胞中EGFR、K-RAS、PIK3CA基因突变专题讲座肿瘤的个体化治疗19/78ThesefourpatientsallshowedEGFRmutant(E19orE21,butnoresponsetoTKI,thenwetestedpathwayofthesamesampleThepatientshowedEGFRmutant(E19orE20)andPRtoTKIatthebeginning,however,sheprogressed4monthslater,thenwetestedpathwayoftheserumsampletakenatthestagewhensheprogressed.临床标本中突变情况专题讲座肿瘤的个体化治疗20/78JiYuan,MaSheng-lin,etal.AnticancerDrugs.;20(9):832-837.CellcyclepatternofPC-9orPC-9-ZDcellswithorwithoutgefitinibtreatment(1mmol/l)for72h.WesternblottinganalysiswasperformedinPC-9orPC-9-ZDcells.MaS,etal.BiochimBiophysActa.May;1783(5):935-40.专题讲座肿瘤的个体化治疗21/78P21蛋白在临床标本中表示Case1Case2病情进展，锁骨上淋巴结穿刺P21-治疗前活检组织P21+++专题讲座肿瘤的个体化治疗22/78吉非替尼取得性耐药机制PIK3CA基因突变Akt信号通路激活细胞周期抑制蛋白P21表示下调专题讲座肿瘤的个体化治疗23/78Ongoingproject

吉非替尼耐药后治疗方案选择体外研究细胞因子培美曲塞多西他赛中药热疗放疗专题讲座肿瘤的个体化治疗24/78CombinedtreatmentwithTNF-a/gefitiniballeviatestheresistancetogefitinibinPC-9cells

JiYuan,MaSheng-lin,LuYan-Junetal.AnticancerDrugs.;20(9):832-837.专题讲座肿瘤的个体化治疗25/78专题讲座肿瘤的个体化治疗26/78Iressa联合榄香烯对PC9/G细胞杀伤作用专题讲座肿瘤的个体化治疗27/78其它药品和治疗方案细胞杀伤图专题讲座肿瘤的个体化治疗28/782.回顾性临床转型性研究

临床标本肿瘤组织外周血淋巴细胞外周血脱落肿瘤DNA片段外周血循环肿瘤细胞骨髓脱落肿瘤细胞唾液、尿液、粪便等研究类型生殖细胞遗传变异体细胞突变研究体细胞表遗传研究体细胞编码RNA表示研究体细胞非编码RNA表示研究专题讲座肿瘤的个体化治疗29/78DNA修复基因SNP与非小细胞肺癌放化疗疗效相关性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗30/78专题讲座肿瘤的个体化治疗31/78Chemotherapy

alonegroup专题讲座肿瘤的个体化治疗32/78RadiochemotherapygroupSuD,MaS,LiuP,JiangZ,LvW,ZhangY,DengQ,SmithS,YuH.LungCancer.;56(2):281-28专题讲座肿瘤的个体化治疗33/78药品相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究SmithS,SuD,YuH,etal.JClinOncol.Nov20;25(33):5172-9.

SuD,

MaS,YuH,etal.Cancer.Jun1;115(11):2453-63

.专题讲座肿瘤的个体化治疗34/78病人资料(n=178)1991.10-.2

病人年纪（median57.4,26-82岁）103顺铂为基础但不含紫杉醇化疗方案75顺铂为基础但不含紫杉醇化疗方案VariableN(%)Stage1-245(25.3%)3-4133(74.7%)Grade1-257(32.0%)3121(68.0%)HistologyNon-Serous77(43.3%)Serous101(56.7%)DebulkingresultsOptimal87(48.9%)Sub-optimal91(51.1%)药品相关基因与卵巢癌患者预后回顾性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗35/78疗效评价：有可测量病灶分为CR、PR、SD、PD；无可测量病灶依据CA125水平。无疾病进展生存时间（median19.8,0.6~89.9month）总生存时间（median37.5,0.6~114.1month）无疾病进展生存86例（49.3%）复发后仍生存25例（14.0%）复发后死亡67例（37.6%）专题讲座肿瘤的个体化治疗36/78专题讲座肿瘤的个体化治疗37/78专题讲座肿瘤的个体化治疗38/78KaplanMeierestimatesofsurvivalbyercc1expressionintheplatinumwithouttaxolgroup专题讲座肿瘤的个体化治疗39/78KaplanMeierestimatesofsurvivalbystathminexpressionintheplatinumwithtaxolgroup专题讲座肿瘤的个体化治疗40/78KaplanMeierestimatesof

survivalbyTubulinexpressionintheplatinumwithouttaxolgroup专题讲座肿瘤的个体化治疗41/783.前瞻性转型性临床研究专题讲座肿瘤的个体化治疗42/78RosellRetal.

NEnglJMed.Sep3;361(10):958-67.

专题讲座肿瘤的个体化治疗43/78MedianPFS:14monthsMedianOS:27months专题讲座肿瘤的个体化治疗44/78RosellRetal.PLoSOne.;4(5):e5133.

Customized

treatmentinnon-small-celllungcancerbasedonEGFRmutationsandBRCA1mRNAexpression.专题讲座肿瘤的个体化治疗45/78专题讲座肿瘤的个体化治疗46/78Ongoingproject

局部晚期NSCLC（ⅢA/ⅢB）放疗化疗联合中化疗方案选择临床探索性研究以STMN1基因表示为依据复发性卵巢癌个体化治疗专题讲座肿瘤的个体化治疗47/781.局部晚期NSCLC（ⅢA/ⅢB）放疗化疗联合中化疗方案选择临床探索性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗48/78年纪（median58，39-74岁）30例IIIA期非小细胞肺癌.3-.7浙江省肿瘤医院方法：液向芯片法VariableN(%)GenderMale22(73.3)Female8(26.7)SmokingNo11(36.7)Yes19(63.3)HistologyAD18(60.0)SC12(40.0)DifferentiationMiddle13(43.3)Middle-Low10(33.3)Low6(20.0)1.1非小细胞肺癌组织中基因突变和药品相关基因表示专题讲座肿瘤的个体化治疗49/78EGFRmutationN(%)KRASmutationN(%)BRAFmutationN(%)PIK3CAmutationN(%)E19E21E20C12C13PIK542PIK545PIK10476(20)4(13.3)2(6.7)2(6.7)1(3.3)03(10)0010(33.3)2(6.7)3(10)03(10)EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA在非小细胞肺癌组织中突变检测专题讲座肿瘤的个体化治疗50/78EGFR突变与临床病理原因相关性VariableEGFRMutationN(%)pGenderMale5/22(22.7)0.007Female5/8(62.5)SmokingNo7/11(63.6)0.041Yes3/19(15.8)HistologyAD8/18(44.4)0.114SC2/12(16.7)DifferentiationMiddle4/13(30.8)0.454Middle-Low2/10(20.0)Low3/6(50.0)专题讲座肿瘤的个体化治疗51/78EGFR基因突变与EGFR蛋白表示相关性VariableEGFRProteinMean(Median,range)pEGFRMutationYes1.81(1.58,0.18-5.14)0.043No0.84(0.63,0.00-2.88)专题讲座肿瘤的个体化治疗52/78ERCC1、STMN1、TUBB3、RRMA1、TYMS、BRCA1蛋白在非小细胞肺癌中表示及临床相关性研究专题讲座肿瘤的个体化治疗53/78ERCC1蛋白表示与临床病理原因相关性VariableERCC1ProteinMean(Median,range)pGenderMale1.96(1.56,0.89-9.61)0.024Female2.23(2.06,1.52-3.51)SmokingYes2.00(1.61,0.95-9.61)0.107No2.08(1.98,0.89-3.51)HistologyAD2.42(1.96,0.89-9.61)0.022SC1.45(1.45,0.98-2.50)DifferentiationMiddle1.46(1.52,0.89-2.60)0.070Middle-Low2.79(1.88,1.24-9.61)Low2.01(2.01,1.01-2.91)专题讲座肿瘤的个体化治疗54/78TUBB3蛋白表示与临床病理原因相关性VariableTUBB3ProteinMean(Median,range)pGenderMale0.40(0.20,0.04-1.50)0.399Female0.48(0.47,0.08-1.10)SmokingYes0.43(0.19,0.04-1.50)0.533No0.41(0.31,0.08-1.10)HistologyAD0.54(0.36,0.08-1.50)0.042SC0.24(0.17,0.04-0.70)DifferentiationMiddle0.30(0.18,0.04-1.19)0.194Middle-Low0.55(0.31,0.04-1.50)Low0.52,0.53,0.13-0.76)专题讲座肿瘤的个体化治疗55/78TYMS蛋白表示与临床病理原因相关性VariableTYMSProteinMean(Median,range)pGenderMale0.18(0.16,0.00-0.55)0.743Female0.19(0.16,0.06-0.42)SmokingYes0.20(0.18,0.00-0.55)0.505No0.16(0.14,0.05-0.42)HistologyAD0.15(0.10,0.00-0.55)0.047SC0.24(0.21,0.07-0.44)DifferentiationMiddle0.18(0.10,0.05-0.55)0.591Middle-Low0.18(0.18,0.00-3.66)Low0.22(0.22,0.01-0.42)专题讲座肿瘤的个体化治疗56/78EGRR-TKIEGFR野生型腺癌鳞癌及其它EGFR突变大细胞癌1.2同时放化疗化疗方案选择培美曲赛+顺铂EPNPTC专题讲座肿瘤的个体化治疗57/78ⅢA/ⅢBNSCLC;EGFRmutation(+)胸部放疗60-66Gy/30-33F+特罗凯150mg/d特罗凯150mg/d治疗6月局部晚期NSCLC（ⅢA/ⅢB）

放疗联合EGFR-TKIⅡ期临床探索性研究主要终点:RR,Toxicity次要终点：PFS，OS,QoLSamplesizewasestimatedaccordingtothemethodbyMakuchandSimonduringPhaseIIstudydesign:80%power,significancelevelα=0.05(one-sided)

Pc=70%

Pe=85%计划入组75例No-PD专题讲座肿瘤的个体化治疗58/781.不适合手术ⅢA/ⅢBNSCLC2.FEV1＞1L3.PS≤14.肺V20≤30%CarbAUC=5Pem500mg/m22周期RT:60-66Gy/over6WPem500mg/m2,q3weeks×3周期研究方案：AphaseⅡStudy主要终点:RR次要终点：Toxicity,QoL补充标准剂量维生素B12和叶酸放疗采取三维适形或调强放射治疗技术专题讲座肿瘤的个体化治疗59/782.以STMN1基因表示为依据复发性卵巢癌个体化治疗复发性卵巢癌肿瘤组织中STMN1mRNA表示STMN1顺铂/紫杉醇STMN1吉西他滨/顺铂试验组(50例）对照组（50例）顺铂/紫杉醇Primaryendpoint:PFSSecondendpoint:OS专题讲座肿瘤的个体化治疗60/78四、药品代谢动力和药品效应动力学与个体化治疗研究

---治疗剂量、给药时间等调整

药品代谢动力是机体对药品作用，药品在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程。药效动力是药品对机体作用，即药效和药品浓度之间关系。药品效应动力异常主要经过影响药品向细胞内转运、药品（配体）和靶点相互作用而影响疗效专题讲座肿瘤的个体化治疗61/78药动学和药效学结合模型

专题讲座肿瘤的个体化治疗62/78药品遗传学与个体化治疗药品吸收、分布、代谢、分泌相关基因代谢酶基因药品作用靶点下游信号通路

细胞色素P450酶谷胱甘肽S-转移酶（GST）二氢嘧啶脱氧酶（DPD）尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）胸苷磷酸化酶（TP）专题讲座肿瘤的个体化治疗63/78ExplainingInterindividualVariabilityofDocetaxelPharmacokineticsandPharmacodynamicsinAsiansThroughPhenotypingandGenotypingStrategies.Boon-CherGoh,etal.J.Clin.Oncol.,;20:3683-3690.RandomizedPharmacokineticandPharmacodynamicStudyofDocetaxel:DosingBasedonBody-SurfaceAreaComparedWithIndividualizedDosingBasedonCytochromeP450ActivityEstimatedUsingaUrinaryMetaboliteofExogenousCortisol.NoboruYamamoto,etal.J.Clin.Oncol.,;23:1061-1069.专题讲座肿瘤的个体化治疗64/78试验设计专题讲座肿瘤的个体化治疗65/78专题讲座肿瘤的个体化治疗66/78AphaseⅡpharmacodynamicsandpharmacokineticsstudyofgemcitabine

pluscisplatininpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer

ZhejiangCancerHospital

专题讲座肿瘤的个体化治疗67/78

Gemcitabine1250mg/m2i.v.,d1,5repeatevery3weekscisplatin75mg/m2i.v.,d1专题讲座肿瘤的个体化治疗68/78Results

Patient

characteristics(N=28)Characteristics

Number

Ratio%Age（year）

Median

54

Range

27-75

Gender

Male

15

54

Female

13

46ECOG

performance

status

0-1

22

79

2

6

21Disease

stage

IIIB

10

36

IV

18

64Histology

adenocarcinoma

21

75

squamous

carcinoma

4

14Large

cell

carcinoma

1

4Other

2

7专题讲座肿瘤的个体化治疗69/78TreatmentresponseandsurvivalCR:0

PR:

33.3%(9/28)ORrate:

33.3%.

SD:55.6%(15/28)PD:11.1%(

3/28)Disease

control

rate（CR+PR+SD）:

88.9%

OS(median

):

13

months

TTP(median):6.2

monthsone-year

survival

rate:

55.6%专题讲座肿瘤的个体化治疗70/78Toxicity

Table

3.

Grade

3

or

4

toxicities

(%

of

patients)

(N=28)Toxicity3-grade

4-grade

AnaemiaNeutropenia

Febrile

neutropeniaThrombocytopenia

Nausea/VomitingSGOT/SGPT

AlopeciaInfection4(14.3%)7（25.0%）1（3.6%）5（17.9%）7（25.0%）1

(3.6%)1（3.6%）1（3.6%）2(7.1%)4（14.3%）02（7.1%）1（3.6%）000专题讲座肿瘤的个体化治疗71/78Gemcitabine

and

dFdU

analysis

Fig1.

Concentration-ime

curve

of

gemcitabine

on

days

1

and

5

(n=7)Fig2.

Concentration-time

curve

of

dFdU

on

day

1

and

5

(n=7)Fig1.Fig2.专题讲座肿瘤的个体化治疗72/78Compound

Day

Cmax(mg/L