COX抑制剂的诞生和价值

西乐葆

挑战传统NSAIDs百年难题

现在是1页\一共有50页\编辑于星期日百年传统NSAIDs发展史第一个NSAID阿司匹林已诞生超过100年（1899年合成，具有很好的解热镇痛作用，但不可避免的带来胃肠损伤的副作用）1949年，苯保泰松上市，用于抗炎镇痛，第一次将它定义为非甾类抗炎药，以区别甾类激素1965年，吲哚美辛上市60年代后，吡洛昔康、布洛芬、双氯芬酸、阿西美辛、萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等不断上市，但均并未解决NSAID对胃肠损伤的难题。现在是2页\一共有50页\编辑于星期日胃肠道不耐受:发生率高达50％1镜下溃疡:发生率15-25%2健康人服用两周，68－75％小肠炎症小肠狭窄和梗阻约2％服用NSAIDs患者中因胃肠道并发症导致死亡占:

1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:113.Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9传统NSAIDs导致胃肠道损伤0.2%64.FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-456.TheJournalofRheumatology,V0lume26,Supplement56现在是3页\一共有50页\编辑于星期日传统NSAIDs的胃肠损伤严重一早——更早期发生：服用萘普生仅1周，即有19％的患者出镜下胃溃疡3

服用双氯芬酸仅2周，即造成68％-75%的健康人小肠损伤二高——发生率高胃肠道不耐受:发生率高达50％镜下溃疡:发生率15-25%三危害——不了解、症状隐匿、后果严重现在是4页\一共有50页\编辑于星期日危害一：约75％的人不知道/不关心与传统NSAIDs有关的消化道并发症SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24现在是5页\一共有50页\编辑于星期日危害二：消化道并发症症状隐匿,后果严重81％传统NSAIDs引起的严重消化道并发症没有预兆，如抢救不及时，可能导致死亡SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24现在是6页\一共有50页\编辑于星期日危害三：传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数＝HIV死亡人数SinghG,etal.JRheumatol1999;26(suppl):18-24现在是7页\一共有50页\编辑于星期日传统NSAIDs治疗的经济影响1.Smalley,etal.AmJEpidemiol.1995;141:539–545.2.Kendall,etal.PracticalGastroenterol.1993;17:13–29.3.Smalley,etal.JGenInternMed.1996;11:461–469.1元钱治疗，2元钱防治胃肠道副作用每年花费在NSAIDs上的费用估计有$25亿，另外还有40亿花费在与NSAIDs相关的胃病治疗和预防上1，2另一项统计表明，在65岁的人群中，每年花费在与NSAIDs相关的急性胃肠功能紊乱上的费用估计有$50亿3现在是8页\一共有50页\编辑于星期日为什么传统NSAID会引起严重的消化道损伤？

选择性COX-2抑制剂有什么改进？

现在是9页\一共有50页\编辑于星期日作用机制AdaptedfromNeedlemanPetal.JRheumatol.1997;24(Suppl49):7.花生四烯酸COX-1(基础酶)COX-2(诱导酶)胃肠道肾脏血小板炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞XCOX-2抑制剂(–)传统NSAIDs前列腺素前列腺素现在是10页\一共有50页\编辑于星期日Seager&Hawkey,BMJ2001;323:1236–9.NSAID相关的溃疡—发病机理进攻因子胃酸+胃蛋白酶幽门螺旋杆菌保护因子前列腺素粘膜血液供给表面上皮细胞粘膜层COX-1(基础性)COX-2(诱导性)NSAIDs双氯芬酸现在是11页\一共有50页\编辑于星期日Seager&Hawkey,BMJ2001;323:1236–9.NSAID相关的溃疡—发病机理保护因子前列腺素粘膜血液供给表面上皮细胞粘膜层COX-1(基础性)COX-2(诱导性)NSAIDs双氯芬酸胃酸+胃蛋白酶幽门螺旋杆菌进攻因子现在是12页\一共有50页\编辑于星期日COX-1COX-2活性部位

NSAID花生四烯酸“侧袋”NSAID活性部位花生四烯酸Arg120Arg120传统NSAIDs与COX-1和COX-2的120位氨基酸结合，阻止前列腺素的合成Kurumbaileral,1996现在是13页\一共有50页\编辑于星期日塞来昔布选择性抑制COX-2:1、磺胺侧链阻碍塞来昔布与COX-1结合2、塞来昔布的亲水磺胺基与COX-2亲水侧袋中的513位精氨酸结合COX-1活性部位塞来昔布花生四烯酸NNCOX-2活性部位西乐葆“侧袋”花生四烯酸NNArg120Arg120Kurumbaileral,1996现在是14页\一共有50页\编辑于星期日A1级：数个同质的随机、对照试验的荟萃分析或系统评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May2001）WangJL，EvidenceBasedMedicine（2001pp-197-200）循证医学证据指导临床实践现在是15页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆—治疗中重度关节炎的首选

主要研究西乐葆VS传统NSAID研究名称西乐葆治疗OA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDs、CV风险相似SUCCESS研究西乐葆治疗OA、RA疗效与传统NSAID相似，消化道不良事件明显少于传统NSAIDsMoore研究传统NSAID两周即可造成68-75%的小肠损伤、而西乐葆则不会Maiden研究、Goldstein研究西乐葆与传统NSAID相比不增加CV风险Graham研究现在是16页\一共有50页\编辑于星期日MOORE研究来自权威杂志ArthritisResearch&Therapy的报道西乐葆治疗OA/RA临床研究中不良事件荟萃分析1现在是17页\一共有50页\编辑于星期日AndrewMoore牛津大学疼痛研究中心主要成员，从事30余年医学研究工作，包括临床研究、系统评价和药效经济学研究等牛津大学疼痛研究中心重要组成部分，主要从事疼痛和麻醉的循证研究，已完成相关领域的荟萃分析数百项，以下2位主要作者都是该组织的主要成员HenryMcQuay

牛津大学Nuffield中心教授，国际疼痛研究理事会（IASP）理事。主要研究方向为镇痛药疗效及安全性系统回顾主要作者介绍Bandolier研究中心9http://www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/aboutus.htmlCompanyLogo现在是18页\一共有50页\编辑于星期日循证医学1a级证据收集患者39,605例1荟萃分析了2003年10月以前，全部31项关于西乐葆治疗关节炎的随机、双盲、对照研究1MOORE

研究——设计21MooreRA,DerryS,MakinsonGT,etal.Tolerabilityandadverseeventsinclinicaltrialsofcelecoxibinosteoarthritisandrheumatoidarthritis:systematicreviewandmeta-analvsisofinformationfromcompanyclinicaltrialreports.ArthritisResearch&TherapyVol7No3/levels_of_evidence.asp#levelsCompanyLogo现在是19页\一共有50页\编辑于星期日31项关节炎随机对照试验的荟萃分析31项随机试验(N=39,605;OA,n=25,903;RA,n=3232)77%受试者治疗时间≥12周(范围：2-52周)方法：中止用药任何不良事件、需要治疗的不良时间、严重不良事件总体消化道耐受性个体的消化道不良时间†

MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo现在是20页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆治疗关节炎（OA/RA）疗效确切西乐葆治疗关节炎因疗效不佳停药率显著低于传统NSAIDs1＊＊西乐葆VS安慰剂；西乐葆VS萘普生西乐葆VS双氯芬酸；西乐葆VS布洛芬＊P＜0.05＊P＜0.051

MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo现在是21页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆治疗关节炎消化道安全性高西乐葆消化道耐受不良和呕吐发生率显著低于传统NSAIDs1＊P＜0.05＊＊注：消化道耐受不良指中、重度恶心、消化不良和腹痛1

MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo现在是22页\一共有50页\编辑于星期日相对风险(95%CI)塞来昔布的消化道安全性显著优于传统NSAIDs

31项关节炎随机对照试验的荟萃分析0.35(0.22,0.56)血红蛋白减少>2g/dL症状性溃疡/胃肠道出血因胃肠道不耐受而停药塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs塞来昔布(200/400mg)vsNSAIDs塞来昔布(任何剂量)vsNSAIDs0.61(0.46,0.81)0.71(0.55,0.91)0.72(0.56,0.92)0.70(0.60,0.80)0.75(0.70,0.80)0.500.251.00.751.25塞来昔布比传统NSAIDS风险低0.0Mooreetal.ArthritisResearch&Therapy2005:(Feb)39,605OA/RA患者;平均使用约7个月塞来昔布比传统NSAIDS风险高CompanyLogo现在是23页\一共有50页\编辑于星期日证实西乐葆与传统NSAIDs相比，治疗关节炎时，引起症状性溃疡和出血的发生率显著降低1MOORE

研究——结论证实西乐葆与传统NSAIDs相比，治疗关节炎时，引起腹痛、消化不良、腹泻和呕吐的发生率显著降低1证实西乐葆与双氯芬酸、布洛芬和萘普生相比，治疗关节炎时，因疗效不佳发生的停药率显著降低11

MooreRAetal.ArthritisResTher.2005;7:R644-R655.CompanyLogo现在是24页\一共有50页\编辑于星期日SUCCESS研究Volume119,Issue3,Pages255-266(March2006)SUCCESS研究新RCT研究报道现在是25页\一共有50页\编辑于星期日大型、多中心、双盲、随机、对照临床实验7大洲（亚、欧、拉、非、北美洲）

39个国家

13274例患者参与的真正的全球性研究

Volume119,Issue3Pages255-266(March2006)

实验基地1142个研究中心参与实验TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是26页\一共有50页\编辑于星期日杂志SUCCESS研究发表在最新刊登的2006年底119期《美国医学杂志》上，SCI值为4.388作者是由JohnG.Fort博士和斯坦福大学医学院的GurkirpalSingh博士等合作完成的一项大型骨关节炎临床研究关于SUCCESS研究TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是27页\一共有50页\编辑于星期日研究背景对非选择性NSAIDs的消化道副作用已有充分认识。与非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂减少了相关消化道不良事件，同时对关节炎具有相同疗效。SUCCESS研究其目的是检验选择性COX-2抑制剂相对非选择性NSAIDs具有的安全性优势。TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是28页\一共有50页\编辑于星期日SUCCESS研究目的比较塞来昔布、萘普生/双氯芬酸治疗OA疗效上消化道安全性上消化道的安全性指标包括：症状性溃疡和穿孔、出血、梗阻等溃疡并发症TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是29页\一共有50页\编辑于星期日研究设计多中心、多国家、随机、双盲平行对照临床研究39个国家，共纳入13274名OA患者（髋、膝、手）随机分为三组：1西乐葆100mgBid组2西乐葆200mgBid组3传统NSAID组（萘普生500mgBid或双氯芬酸50mgBid）TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是30页\一共有50页\编辑于星期日评价方法疗效评价TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266疗效终点：VAS评分关节炎评分WOMAC评分安全性终点包括对严重上消化道不良事件的评判，及对研究者报告的所有不良事件的评价，其中包括CV事件现在是31页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆200mg/天与传统NSAIDs疗效比较无显著差异（P>0.05）使用三种不同的评价方法的差值均数（P值）国家/地域骨关节炎评分WOMAC评分（mm）VAS评分（mm）

美国1.01(P>0.05)0.04(P>0.05)-0.91(P>0.05)加拿大－0.037(P>0.05)-0.03(P>0.05)0.37(P>0.05)中欧－1.73(P>0.05)0.00(P>0.05)0.11(P>0.05)德国－2.65(P>0.05)-0.07(P>0.05)-0.39(P>0.05)意大利/瑞士/希腊4.15(P>0.05)0.19(P<0.05)3.21(P<0.05)北欧0.79(P>0.05)0.10(P>0.05)3.72(P<0.05)西班牙/葡萄牙2.54(P>0.05)0.13(P>0.05)2.47(P<0.05)英国/爱尔兰1.04(P>0.05)0.10(P>0.05)3.41(P<0.05)南非3.63(P>0.05)0.05(P>0.05)-0.24(P>0.05)墨西哥2.16(P>0.05)0.09(P>0.05)2.64(P>0.05)阿根廷/智利0.79(P>0.05)0.10(P>0.05)3.72(P>0.05)巴西0.94(P>0.05)0.02(P>0.05)2.02(P>0.05)澳大利亚/新西兰0.36(P>0.05)0.21(P>0.05)0.97(P>0.05)亚洲5.02(P<0.05)0.12(P>0.05)未收集数据西乐葆®治疗OA疗效确切TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是32页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆®严重消化道不良事件的发生率显著低于传统NSAIDs累计发病率/

病人年1002.521.510.50溃疡并发症症状性溃疡＋溃疡并发症0.10.812西乐葆®（N=8800）传统NSAIDs（N=4394）低88％p=0.008低50％P<0.05TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266溃疡并发症包括：出血、梗阻和穿孔现在是33页\一共有50页\编辑于星期日传统NSAIDs主要消化道不良事件显著高于西乐葆®发病率（％）腹痛恶心便秘谷丙转氨酶呕吐传统NSAIDs（N=4394）西乐葆®（N=8800）******P<0.05TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是34页\一共有50页\编辑于星期日研究结果5冠心病心绞痛心梗心衰高血压西乐葆®心血管安全性与传统NSAIDs无差异累计发病率/

病人年传统NSAIDs（N=4394）西乐葆®（N=8800）*P<0.05100TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,255-266现在是35页\一共有50页\编辑于星期日SUCCESS结论Volume119,Issue3Pages255-266(March2006)success西乐葆®的上消化道安全性明显优于传统NSAIDs。西乐葆®在减轻疼痛方面与传统NSAIDs效果无差异。西乐葆®与传统NSAIDs的心血管风险无差异。successsuccess现在是36页\一共有50页\编辑于星期日胶囊内窥镜研究提示

传统NSAIDs短期使用，小肠损害严重1、Maiden研究2、Goldstein研究现在是37页\一共有50页\编辑于星期日Maiden研究：双氯芬酸胶囊内窥镜75mgbid缓释双氯芬酸，合用20mgqd奥美拉唑，14天胶囊内镜及钙卫蛋白测定40名健康志愿者入选Gastroenterology.2005May;128(5):1172-8.健康人服双氯芬酸两周68－75％小肠炎症现在是38页\一共有50页\编辑于星期日68%

出现小肠病理改变75％出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限35%

有糜烂-溃疡10%

出血双氯芬酸，2周，68%-75%的健康受试者出现小肠损伤小肠粘膜反复炎性损伤、愈合…现在是39页\一共有50页\编辑于星期日健康受试者塞来昔布安慰剂

萘普生＋奥美拉唑随机、双盲胶囊内窥镜(基线值)胶囊内窥镜2周2周清洗期GoldsteinJL,EisenGM,LewisB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2005;3:133-141.Goldstein研究：塞来昔布的胶囊内窥镜现在是40页\一共有50页\编辑于星期日塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著降低0123塞来昔布200mgBID2W,N=120奈普生500mgBID＋奥美拉唑20mgQD

2W,N=118安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者

P<0.001Celebrexvs.placeboP=0.042,byCMH小肠粘膜溃疡样变降9倍0.320.112.99

P<0.001现在是41页\一共有50页\编辑于星期日胶囊内窥镜研究的临床提示健康志愿者服用传统NSAID仅两周即可观察到小肠粘膜损伤质子泵抑制剂（PPI，如奥美拉唑）没有保护小肠粘膜的作用塞来昔布有显著的“全消化道”安全性优势服用传统NSAIDs后有慢性贫血、腹痛症状，但胃镜检查正常，提示可能与小肠损伤有关GoldsteinJ,etal.EULAR2003现在是42页\一共有50页\编辑于星期日CV安全性

FDA资助的Graham研究现在是43页\一共有50页\编辑于星期日FDA关于NSAIDs心血管安全性04年9月30日万络撤市2005年2月FDA听证会专家投票专家31：1压倒性支持继续使用西乐葆2005年4月7日FDA发表声明：

心血管风险是NSAIDs的共有的问题，要求包括OTC在内的所有NSAIDs修改说明书,目前国外说明书已修改。现在是44页\一共有50页\编辑于星期日FDA资助的Graham研究美国FDA资助，由FDA药物安全调查小组组长Graham教授领导的研究对140万患者，针对急性心梗和心源性猝死的风险进行的大型回顾性研究迄今为止涉及样本量最多的NSAIDs心血管风险的回顾性研究未用药组与多种NSAIDs比较塞来昔布、萘普生、罗非昔布、布洛芬、消炎痛、其他NSAIDs现在是45页\一共有50页\编辑于星期日西乐葆没有增加心血管风险0.00.51.01.52.02.53.03.5未用NSAIDs西乐葆布洛芬萘普生罗非昔布

>25mg其它

NSAIDs消炎痛双氯芬酸校正后比值比(95%可信区间)1.00

(对照)0.86

(0.69-1.07)1.09

(