抗结核病药医学知识专题讲座专家讲座

抗结核病药Anti-tuberculosisdrugs

抗结核病药医学知识专题讲座第1页结核病结核病是由结核分枝杆菌引发慢性传染病，可累及多个脏器

全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右

WHO预计全球每年发病人数约800万人（尤其是HIV高发地域TB发病率高）抗结核病药医学知识专题讲座第2页遏制结核病行动刻不容缓！！！结核病是一个古老传染病，埃及木乃伊中都曾发觉过结核病发病证据。20世纪50年代，伴随抗结核化疗药品问世，结核病流行趋势在发达国家得到一定控制，但20世纪90年代以来，结核病展现出卷土重来之势，当前全球平均每年仍有约300万人死于结核病。1993年世界卫生组织史无前例地宣告“全球结核病处于紧急状态”，1998年再次发出“遏制结核病行动刻不容缓”呼声，号召全球紧急行动起来，加强对结核病预防控制工作，还将3月24日定为世界防治结核病日。抗结核病药医学知识专题讲座第3页我国当前结核病病人数量居世界第二位，每年因结核病死亡人数达13万，大大超出其它传染病死亡人数总和。为控制我国严重结核病疫情，我国政府将结核病列为全国重点控制传染病之一，深入加强了结核病控制工作，主动在全国逐步推行了世界卫生组织推荐包含“政府承诺、经费投入，发觉并督导治疗传染性肺结核病人，建立完善药品供给和监督评价系统”当代结核病控制策略。现有绝大多数结核病治疗伎俩都是50年前左右开发出来，伴随结核分枝杆菌耐药菌株增多，很多传统抗结核病药品也不再有效，所以需要主动推进新型抗结核病药研制工作。抗结核病药医学知识专题讲座第4页抗结核病药医学知识专题讲座第5页人类对付结核策略

结核预防—卡介苗治疗—抗结核药抗结核病药医学知识专题讲座第6页

（Anti-tuberculosisdrugs）第一线药(疗效高、不良反应较少)：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺第二线药(作用较弱或毒性较大)：卡那霉素、阿米卡星、对氨基水杨酸、环丙沙星、氧氟沙星、链霉素、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺。多用于对一线抗结核药产生耐药性时替换治疗药

抗结核病药抗结核病药医学知识专题讲座第7页异烟肼（isoniazid,INH,rimifon,雷米封）1952年

异烟肼，又名雷米封。是最惯用抗结核病药。是抗TB作用最强首选药抗结核病药医学知识专题讲座第8页【体内过程】

1.吸收口服吸收快而完全，F为90%，1~2小时达峰值浓度；2.分布吸收后广泛分布于全身体液和组织中，穿透力强，易透过血-脑屏障，也可透入细胞内、关节腔、胸腹水以及纤维化或干酪化结核病灶中。3.代谢异烟肼大部分在肝内乙酰化代谢灭活，其乙酰化速度决定于遗传原因，分为快代谢型和慢代谢型两种，在我国人群中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约占49.3%，欧美国家则相反。抗结核病药医学知识专题讲座第9页快代谢型者t1/20.5~1.6小时，尿中乙酰化异烟肼较多；慢代谢型者

t1/22~5小时，血药浓度高，显效快，尿中游离异烟肼较多。异烟肼为肝药酶抑制剂，4.排泄

原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功效不全及老年患者无需调整剂量抗结核病药医学知识专题讲座第10页快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼

易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）

慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼

易致神经系统毒性抗结核病药医学知识专题讲座第11页【抗菌作用】

异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性，抗菌力强，对生长旺盛活动期结核分枝杆菌有强大杀灭作用，对静止期结核分枝杆菌有抑菌作用。低浓度抑菌(MIC0.025g/ml)，高浓度杀菌(10g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）抗结核病药医学知识专题讲座第12页抗菌机制:可能是抑制分枝菌酸合成，使结核分枝杆菌细胞壁合成受阻而造成细菌死亡，此酸是结核分枝杆菌细胞所特有主要成份，所以异烟肼对其它细菌无作用。耐药性:单用时结核分枝杆菌易产生耐药性，但耐药菌对人体毒力降低，治疗仍有效，与其它抗结核病药联合应用，能延缓耐药性产生并增强疗效。抗结核病药医学知识专题讲座第13页【临床应用】

异烟肼是治疗各种类型结核病首选药，除早期轻症肺结核或预防应用外，规范治疗必须与其它抗结核病药联合应用。用于急性粟粒性结核和结核性脑膜炎应增大剂量，必要时采取静脉滴注。

抗结核病药医学知识专题讲座第14页【不良反应】

1.神经系统毒性

⑴周围神经炎多见于慢代谢型患者，表现为手足麻木、震颤、共济失调、痛觉过敏、肌萎缩等；⑵中枢神经系统毒性反应常因用药过量所致（500mg/d，或慢乙酰化型），表现为失眠、精神兴奋、神经错乱、甚至惊厥，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。其发生可能与维生素B6利用降低相关，同服维生素B6可防治此反应。

抗结核病药医学知识专题讲座第15页2.肝毒性

以35岁以上及快代谢型患者较多见，为乙酰异烟肼所致，可有暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死。用药期间应定时检验肝功效，与利福平、吡嗪酰胺适用时尤应注意，肝功效不良患者慎用。、抗结核病药医学知识专题讲座第16页CH3CNCNOHOHNCOHNH2COOHNCOHNH2CH3(异烟肼)乙酰化(乙酰异烟肼)(水解)(乙酰肼)肝细胞变性和坏死NAT2氧化CYP2E1异烟肼肝脏代谢抗结核病药医学知识专题讲座第17页药品相互作用

1、肝药酶抑制作用，苯妥英钠、双香豆素、交感胺血浓度2、VitB6、皮质激素本药疗效3、乙醇增加其肝毒性抗结核病药医学知识专题讲座第18页利福平（rifampicin）1965为利福霉素人工半合成品橙红色广谱抗菌抗结核病药医学知识专题讲座第19页【体内过程】

1.吸收利福平口服易吸收，F为90%-95%，维持12小时，食物及对氨基水杨酸可降低其吸收，故两药适用时应间隔８～１２h分别给药。2.分布吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胚胎。3.消除主要在肝内代谢（去乙酰化）为肝药酶诱导剂，可加紧本身和其它药品代谢，从胆汁排泄，形成肝肠循环，约60%经粪与尿排泄，代谢产物可将患者尿、粪、泪液、痰、唾液等染成橘红色，应预先通知病人抗结核病药医学知识专题讲座第20页【抗菌作用】

抗菌谱利福平抗菌谱广，对结核分枝杆菌、麻风杆菌和革兰阳性球菌尤其是耐药金葡菌都有很强杀菌作用，（链、肺炎）。对革兰阴性菌（脑膜炎、变形、大肠、流感）、一些病毒和沙眼衣原体（支原体）也有抑制作用。抗菌机制是特异性地抑制细菌依赖于DNARNA多聚酶，妨碍mRNA合成，对人和动物细胞RNA多聚酶无影响。耐药性利福平单独应用易产生耐药性（可能是RNA多聚酶β亚单位突变，结合↓），不宜单用，与其它药品适用有协同作用，并能延缓耐药性产生

抗结核病药医学知识专题讲座第21页【临床应用】1.结核主要与其它抗结核病药适用，治疗各种结核病及重症患者。2.麻风病也用于治疗麻风病3.耐药性金葡菌及其它敏感细菌所致感染。如肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎等,4.沙眼外用治疗沙眼及敏感菌所致眼部感染5.病毒性角膜炎。

抗结核病药医学知识专题讲座第22页【不良反应】1.胃肠反应恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。2.肝损害少数人出现转氨酶、黄疸、肝肿大等症状，有肝病或与异烟肼适用时较易发生。应定时复查肝功效3.过敏反应表现为皮疹、药热、血小板和白细胞降低等。抗结核病药医学知识专题讲座第23页4.其它

大剂量间歇治疗（1~2次/w）时可出现“流感综合征”，表现为寒颤、发烧、头痛、全身酸痛等症状，应防止此种给药方式；对动物有致畸胎作用，禁用于怀孕早期妇女。抗结核病药医学知识专题讲座第24页药品相互作用1.利福平诱导肝药酶，使华法林、口服降血糖药、女性激素、普萘洛尔、地高辛、苯巴比妥、氨茶碱等半衰期缩短，药效降低。2.对氨水杨酸可延缓利福平吸收，使其在血液中达不到足够浓度3.与异烟肼或.对氨水杨酸适用可增加其肝毒性抗结核病药医学知识专题讲座第25页利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）特点1、抗菌谱、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，而抗菌活性分别比利福平强8倍和3倍，相互有交叉耐药性2、利福喷汀为长期有效，2次/w与利福平每日给药疗效相当抗结核病药医学知识专题讲座第26页乙胺丁醇（ethambutol）【抗菌作用和临床应用】乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强抗菌作用，对链霉素或异烟肼等耐药结核分枝杆菌仍有效，对其它细菌无效。机制：与Mg2+结合抑制RNA合成。单用也可产生耐药性，但较迟缓。与其它抗结核药品之间无交叉耐药性。主要与利福平或异烟肼等适用治疗各种类型结核病

抗结核病药医学知识专题讲座第27页【不良反应】

治疗剂量时较少见。其主要不良反应为球后视神经炎，表现为视力下降、视野缩小、红绿色盲等，发生率与剂量、疗程相关，为剂量依赖性和可逆性改变，定时做眼科检验，及早发觉，停药后可自行消失。另外有胃肠道不适，恶心、呕吐及肝损害，偶有过敏反应，高尿酸血症抗结核病药医学知识专题讲座第28页吡嗪酰胺（pyrazinamide）吡嗪酰胺口服吸收快速，广泛分布于全身各组织体液中，易透过血脑屏障，经肝代谢吡嗪酸，主要经肾排泄。吡嗪酰胺在酸性环境下对结核分枝杆菌有较强抑制和杀灭作用（酸性环境杀菌，在pH=7时无活性）。其机制是阻断结核杆菌叶酸合成。单用易产生耐药性，但与其它抗结核药无交叉耐药。常作为结核病短程化疗基本药品之一，现用低剂量、短程疗法，不良反应已显著降低。抗结核病药医学知识专题讲座第29页毒性较大（1）肝损害：转氨酶、黄疸（2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄），肝病、妊娠早期、痛风患者禁用。抗结核病药医学知识专题讲座第30页链霉素（streptomycin）

链霉素是最早用于抗结核病药品（1944年为治疗TB第一个药品）。对结核分枝杆菌抗菌作用弱于异烟肼和利福平。穿透力弱，不易渗透细胞、纤维化、干酪化病灶，也不易透过血-脑屏障。长久应用极易产生耐药性和严重耳毒性，现已少用。

抗结核病药医学知识专题讲座第31页对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）对氨基水杨酸口服吸收良好。可分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞内。仅对细胞外结核分枝杆菌有抑菌作用，耐药性产生迟缓（单用耐药慢，4个月才产生）

，与其它抗结核病药适用，能够延缓耐药性发生。临床上主要作为其它抗结核病药辅助药品用于治疗结核病。常见不良反应为胃肠反应（厌食、恶心、呕吐、腹泻，甚至胃溃疡和出血）和过敏反应，大量使用也可致肝、肾损害。

抗结核病药医学知识专题讲座第32页丙硫异烟胺（protionamide）丙硫异烟胺为异烟酸衍生物，仅对结核分枝杆菌有作用，抗菌力较弱，但穿透力较强，对其它抗结核病药耐药结核分枝杆菌仍有效。临床上主要与其它抗结核病药适用于第一线药品治疗无效者。不良反应以胃肠反应多见，也可见周围神经炎和肝损害。

抗结核病药医学知识专题讲座第33页三、抗结核病药应用标准

1.早期用药早期病灶内结核分枝杆菌生长旺盛，对药品敏感，病灶部位血供丰富，药品浓度高，同时机体抵抗力较强，可获良好疗效。2.联适用药

联适用药可提升疗效、降低毒性、延缓耐药性产生，并可交叉毁灭对其它药品耐药菌株。普通在异烟肼基础上加用其它药品，依据病情采取二联或三联，甚至四联治疗方案。3.适量用药

严格遵照适当药品剂量用药，药品剂量过低不能到达有效血药浓度，影响疗效且易产生耐药性，剂量过大则易出现药品不良反应。

抗结核病药医学知识专题讲座第34页4.全程规律用药

按照医嘱要求规律用药，不漏服，不停药，确保完成要求治疗期可防止产生耐药性，提升治愈率和降低复发率。当前临床多采取六个月短期强化疗法，主要是利福平和异烟肼联适用于结核病初治；如病灶广泛，病