真菌感染与治疗

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结缔组织病发病与免疫机制有关，治疗则以糖皮质激素和其他免疫抑制剂为主。在临床工作中容易发生各种微生物感染，真菌感染较为常见。第2页/共32页真菌分类第3页/共32页

根据真菌的致病性可将其分为致病性真菌和条件致病性真菌。前者包括球孢子菌、副球孢子菌、组织胞浆菌等。临床常见的真菌感染多为条件致病性真菌感染，条件致病性真菌除存在于空气、土壤外，还分布于人体的皮肤、口腔、鼻咽、消化道、生殖道和医疗器械中，以念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉菌多见。第4页/共32页

真菌分为酵母菌和霉菌念珠菌属包括白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌等。白色念珠菌引起的肺部真菌感染占第一位。

隐球菌除引起肺部感染外，还常感染脑部，致病菌主要是新生隐球菌。曲霉菌属包括烟曲霉菌、黄曲霉菌、土曲霉菌等。

毛霉菌目包括毛霉菌、根毛霉菌等。（除两性霉素B有一定疗效外，多数药物对毛霉菌无效。）第5页/共32页

医学上某些重要的真菌的营养体在宿主体内(或37℃培养)和人工培养基上(25℃培养)形成酵母型和霉菌型两种不同类型的菌体,称双相型真菌。第6页/共32页治疗药物第7页/共32页多烯类

最常用的为两性霉素B(AmB)和制霉菌素。这类药物能与真菌细胞膜上特有的麦角固醇结合，增加细胞膜的通透性。第8页/共32页

两性霉素B适用于各种念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病、孢子丝菌病等。但对镰刀霉、毛霉菌不敏感，对葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土霉菌耐药。该药会引起寒战、高热、肝肾功能障碍等不良反应，尤其是会引起肾毒性，因此严重限制了其临床应用。第9页/共32页

AmB，首次宜从小剂量开始，先给1mg试验剂量，如无反应，可用一日0．1mg／kg溶于5％葡萄糖溶液中，避光缓慢静滴(>6小时)，次日起逐渐增加剂量至一日0．5mg／kg，疗程2～4周。其肾脏毒性较大，需监测肾功能及血钾水平。除试验用药外，应用AmB前半小时给予解热镇痛药、抗组胺药、小剂量地塞米松可减轻不良反应。第10页/共32页

近年来，各种AmB的脂类复合物相继问世，包括两性霉素B脂质体(L－AmB)、两性霉素B脂质复合物（ABLC）和两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)。其中L－AmB是较理想的制剂，其由脂质体将AmB包裹而成。虽然L－AmB体外抗菌活性不如CAmB，但由于其肾毒性的降低，治疗窗的扩大，因而可提高临床疗效。L－AmB常用剂量为一日1-3mg／kg，以葡萄糖溶液稀释，小剂量静脉滴注，剂量逐日递增，必要时可同时使用糖皮质激素，有效率为30％～60％。

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制霉菌素口服血药浓度低，注射用药毒性又大，仅作为局部治疗用药。第12页/共32页氟胞嘧啶类

核苷类药物，其作用机制为药物通过真菌细胞渗透酶系统进入细胞内，转变为氟胞嘧啶，替代尿嘧啶进入真菌的

DNA中，抑制核酸的合成。两性霉素B及三唑类联合有协同作用，耐受性较好。

5－FC第13页/共32页吡咯类

分为咪唑类抗真菌药物和三唑类抗真菌药物

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咪唑类抗真菌药物包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑等。第15页/共32页三唑类

氟康唑(fluconazole)是较早应用的三唑类药物，其作用机制为抑制真菌细胞麦角固醇的合成，还可通过抑制真菌过氧化酶，使真菌细胞内过氧化物堆积致使真菌死亡。氟康唑的抗菌谱较窄，对白色念珠菌和新生隐球菌敏感，对热带、近平滑和葡萄牙念珠菌也较敏感，但对光滑念珠菌部分耐药，对克柔念珠菌呈完全天然耐药，对酵母菌以外的真菌如曲霉菌等无效。第16页/共32页

氟康唑治疗侵袭性念珠菌感染，口服一日200~400mg；预防念珠菌病，口服一日50～400mg，疗程不宜超过2～3周。第17页/共32页

伊曲康唑(itraconazole)通过抑制依赖细胞色素P450的C14脱甲基酶起到抗真菌作用，对曲霉菌、组织胞浆菌、白色念珠菌、新型隐球菌等有效，对其它念珠菌属如热带、近平滑和葡萄牙念珠菌也敏感，但对克柔念珠菌和光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感，尤其耐药克鲁斯念珠菌、光滑念珠菌感染可考虑使用此药。对镰刀霉活性较低，对毛霉菌感染无效。

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伊曲康唑已有胶囊、注射液和羟丙基环糊精包合物口服液3种剂型。口服胶囊吸收不完全，生物利用度约为36％，与食物同服可增加吸收率；口服液提高了生物利用度(55％)；静脉注射液能够使全身真菌感染患者迅速获得高而稳定的血药浓度，为无法吞咽的重症患者及患有侵袭性感染、需尽快达到最低稳态药物谷浓度的患者提供了一条新的治疗途径。使用静脉制剂时，输注时间不应少于1h，不得与其他药物采用同一通道。与特非那定、阿司咪唑合用时会发生危及生命的室性心律失常。第19页/共32页

伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药。对所有念珠菌敏感。对侵袭性曲霉病疗效优于AmB，同时延长生存期。禁忌与雷帕霉素、利福布丁配伍。

ravuconazol

泊沙康唑第20页/共32页棘白菌素类

作用于真菌细胞壁的环脂肽，可抑制1，3-β-葡聚糖的合成，从而影响细胞壁的正常合成，致使细胞破裂而发挥抗菌作用。由于哺乳类动物细胞无1，3-β-葡聚糖，故该类药物对人体的毒性较低。第21页/共32页

卡泊芬净对曲霉属、白色念珠菌(包括氟康唑、两性霉素B及氟胞嘧啶耐药株)、非白色念珠菌如热带、光滑、近平滑、克柔、葡萄牙念珠菌等均有良好抗菌作用，对卡氏肺孢菌亦有作用，对于一些二相真菌如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌等也有抑制作用，但是对于新型隐球菌、镰刀菌、毛霉菌、接合菌和白吉利丝孢酵母等无抑制活性。

第22页/共32页治疗

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IFI的治疗策略可分为4个阶段：①对未发生IFI的高危患者进行预防性治疗；②对可能发生IFI的患者进行经验性治疗；③对很可能发生IFI的患者进行先发治疗(即很可能发生深部真菌感染，但尚缺乏明确的阳性辅助检查结果前进行的治疗)；④对确诊患者进行目标治疗。第24页/共32页肺念珠菌病

分为支气管炎型和肺炎型。肺念珠菌病缺乏明确的放射学特征。诊断此病要求连续3次以上痰涂片镜检发现真菌、孢子及菌丝，痰真菌培养有念珠菌属生长。氟康唑，疗程2～4周，重症病例可选用AmB、静脉注射伊曲康唑。第25页/共32页肺曲霉病

典型的胸部CT扫描示多发结节、月晕征、空气新月征。结节可融合或扩散为较大范围的实变。月晕征和新月征对IPA相对特异，但是其他感染如奴卡菌病和结核菌病也可能出现类似的放射学征象。第26页/共32页

侵袭性肺曲霉病(IPA)治疗以AmB为首选，建议剂量为一日0．5～1．0mg／kg，静脉滴注，总量1.0-2.0g。静脉注射伊曲康唑对曲霉菌感染具有和AmB同等的疗效，可给予伊曲康唑静脉注射一日200mg(第1～2天负荷剂量200mg)，分2次，使用2-3周后序贯给予伊曲康唑口服液一日200mg，分2次。第27页/共32页

肺曲菌球由于药物治疗效果不佳，一般不主张全身性应用AmB，手术切除是惟一效果理想的治疗方法，尤其是伴有大咯血的患者。伏立康唑体外抗曲霉菌活性较AmB、伊曲康唑更强。

第28页/共32页肺隐球菌病

由吸人被新型隐球菌污染的尘土所获得的感染，可引起自限性的肺部感染也可播散到脑膜。影像学表现为单发下叶小空洞。孤立性肺隐球菌病，在免疫功能正常者，如无症状可不治疗，密切随访；如症状明显、多发病灶、有播散可能、病变有进展，可予氟康唑治疗。第29页/共32页氟康唑

200～400mg/日，疗程6～12月两性霉素B0.5～1mg/kg/日，总量1.5～2g重症隐球菌感染氟康唑200～400mg/日，5－FC100mg/kg/日，2天后单用氟康唑200～400mg/日或加用两