直肠癌新辅助治疗进展

直肠癌新辅助治疗进展第1页/共43页II-III期直肠癌术前放疗和放化疗术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高了无病生存率和总生存率(I类)术前放化疗和术前放疗比较，进一步降低了局部区域复发率，但两组生存率相同(I类)术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了局部区域复发率，生存率相似(I类)术前放化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待长期随诊(III类)第2页/共43页

辅助化疗-NCCN指南第3页/共43页EORTC22921Long-termresults：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存无病生存时间Bosset,Jean-François,etal."Fluorouracil-basedadjuvantchemotherapyafterpreoperativechemoradiotherapyinrectalcancer:long-termresultsoftheEORTC22921randomisedstudy."

Thelancetoncology

15.2(2014):184-190.第4页/共43页EORTC22921Long-termresults：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存总生存时间Bosset,Jean-François,etal."Fluorouracil-basedadjuvantchemotherapyafterpreoperativechemoradiotherapyinrectalcancer:long-termresultsoftheEORTC22921randomisedstudy."

Thelancetoncology

15.2(2014):184-190.第5页/共43页EORTC22921Long-termresults：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存1、化疗依从性非常差：术前依从率为82%术后依从率为42.9%2、化疗方案中不包括奥沙利铂Bosset,Jean-François,etal."Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

355.11(2006):1114-1123.第6页/共43页CAO/ARO/AIO-94Trial术后放化疗增加短期和长期的毒副作用Sauer,Rolf,etal."Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

351.17(2004):1731-1740.第7页/共43页CAO/ARO/AIO-94Trial术后的辅助放疗和化疗多数无法按疗程完成Sauer,Rolf,etal."Preoperativeversuspostoperativechemoradiotherapyforrectalcancer."

NewEnglandJournalofMedicine

351.17(2004):1731-1740.第8页/共43页SEERData

超过1/3的患者因为各种原因未能接受辅助化疗Cancer.

2014Apr15;120(8):1162-70.doi:10.1002/cncr.28545.Epub2014Jan28.Postoperativechemotherapyuseafterneoadjuvantchemoradiotherapyforrectalcancer:AnalysisofSurveillance,Epidemiology,andEndResults-Medicaredata,1998-2007.HaynesAB1,

YouYN,

HuCY,

EngC,

KopetzES,

Rodriguez-BigasMA,

SkibberJM,

CantorSB,

ChangGJ.第9页/共43页手术并发症的影响手术并发症导致化疗推迟及预后不良Tevis,SarahE.,etal."PostoperativeComplicationsinPatientsWithRectalCancerAreAssociatedWithDelaysinChemotherapyThatLeadtoWorseDisease-freeandOverallSurvival."

DiseasesoftheColon&Rectum

56.12(2013):1339-1348.第10页/共43页手术并发症的影响手术并发症导致化疗推迟及预后不良Tevis,SarahE.,etal."PostoperativeComplicationsinPatientsWithRectalCancerAreAssociatedWithDelaysinChemotherapyThatLeadtoWorseDisease-freeandOverallSurvival."

DiseasesoftheColon&Rectum

56.12(2013):1339-1348.第11页/共43页局部晚期直肠癌术前治疗模式的发展DutchTrial（2001）术前放疗+TME手术优于单纯TME手术CAO/AIO/ARO-94&CR07Trial（2005）术前放疗优于术后放疗EORTC22921&FFCD9203（2006）5-FU同步术前放化疗优于单纯术前放疗

What’s

thenext?同步术前放化疗+化疗？第12页/共43页主要内容

1.单纯术前化疗2.诱导化疗+放化疗3.新辅助放化疗+化疗第13页/共43页新辅助放化疗（6weeks)+（6-8weeksofrecovery）+手术+（4weeksofrecovery）+辅助化疗辅助化疗的时间推迟至少4个月尽快的开始化疗在理论上可以杀灭微转移灶从而减少远处转移

单独应用新辅助化疗第14页/共43页高危直肠癌患者：59.4%为T491%的患者按时完成化疗，且90%的患者达到R0切除pCR率为13%，且37%的患者肿瘤消退明显Uehara,Keisuke,etal."Neoadjuvantoxaliplatinandcapecitabineandbevacizumabwithoutradiotherapyforpoor-riskrectalcancer:N-SOG03PhaseIITrial."

Japanesejournalofclinicaloncology

43.10(2013):964-971.单独应用新辅助化疗第15页/共43页Hasegawa,Junichi,etal."Neoadjuvantcapecitabineandoxaliplatin(XELOX)combinedwithbevacizumabforhigh-risklocalizedrectalcancer."

CancerChemotherapyandPharmacology

73.5(2014):1079-1087.高危直肠癌患者：T4/淋巴结阳性；化疗方案为CAPOX+贝伐单抗92%的患者接受手术治疗，且均为R0切除pCR率为4%，大多数的患者肿瘤消退明显26%的患者出现术后并发症，且在中位随访期达31个月时，已经出现5例远处转移，且1例伴有局部复发单独应用新辅助化疗第16页/共43页Schrag,Deborah,etal."Neoadjuvantchemotherapywithoutroutineuseofradiationtherapyforpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:apilottrial."JournalofClinicalOncology

32.6(2014):513-518.中危直肠癌患者：N=32，（cT3N+/-，淋巴结2＜cm）单独应用新辅助化疗第17页/共43页Schrag,Deborah,etal."Neoadjuvantchemotherapywithoutroutineuseofradiationtherapyforpatientswithlocallyadvancedrectalcancer:apilottrial."JournalofClinicalOncology

32.6(2014):513-518.单独应用新辅助化疗第18页/共43页对高危直肠癌患者而言，新辅助化疗或许能带来治疗获益，但是由于样本例数少，患者的预后较差，因此难以分析得到的结果。因此在局部复发高危患者中，应该谨慎地减少局部治疗。对于中危直肠癌患者而言，研究结果令人振奋，但是样本量太小，这显著阻碍了我们评估上述方案给患者带来的真正获益情况。单独应用新辅助化疗第19页/共43页单独应用新辅助化疗第20页/共43页PROSPECTTrial(NCT01515787)Ⅱ期/Ⅲ期临床研究术前化疗组versus术前放化疗组单纯术前化疗第21页/共43页BACCHUSTrial

(NCT01650428)

Ⅱ期临床研究FOLFOXversusFOLFOXIRI

主要观察指标：pCR率NCT01211210(中山大学)

Ⅱ期临床研究

FOLFOXversusFOLFOX+ChemoradiationversusChemoradiation

主要观察指标：3年无病生存期单纯术前化疗第22页/共43页主要内容

1.单纯术前化疗2.诱导化疗+放化疗3.新辅助放化疗+化疗第23页/共43页最常被研究的治疗策略，诱导化疗继之以放化疗是一种极具吸引力的治疗方案远处转移是最主要的危险因素，因此需要维持早期系统治疗诱导化疗能早期治疗微转移性病变，降低原发肿瘤的分期在化疗后立即进行放化疗，或许能达到最佳的局部控制，有望增加完全缓解率在诸如肛门癌、肺癌或头颈部肿瘤中，并没有数据支持上述治疗获益的存在从理论上来说，在放疗前进行化疗的话有可能会增高对放疗不敏感的肿瘤克隆的出现风险诱导化疗+放化疗第24页/共43页高危患者：N=77；治疗方式：CAPOX*12weekschemoRTwithcapecitabineadjuvantcapecitabine*12weekspCR率：24%；R0切除率：99%；1年DFS：87%；1年总生存率：93%EXPERTTrialChau,Ian,etal."Neoadjuvantcapecitabineandoxaliplatinfollowedbysynchronouschemoradiationandtotalmesorectalexcisioninmagneticresonanceimaging–definedpoor-riskrectalcancer."

JournalofClinicalOncology

24.4(2006):668-674.诱导化疗+放化疗第25页/共43页SpanishGCR-3Trial

诱导化疗+放化疗第26页/共43页两组pCR率及R0切除率相差不大SpanishGCR-3Trial

Fernández-Martos,Carlos,etal."PhaseII,randomizedstudyofconcomitantchemoradiotherapyfollowedbysurgeryandadjuvantcapecitabineplusoxaliplatin(CAPOX)comparedwithinductionCAPOXfollowedbyconcomitantchemoradiotherapyandsurgeryinmagneticresonanceimaging–defined,locallyadvancedrectalcancer:grupocáncerderecto3study."

JournalofClinicalOncology

28.5(2010):859-865.诱导化疗+放化疗第27页/共43页诱导化疗组的毒性反应更加少（19%vs54%）诱导化疗组的依从性更加好（94%vs57%）SpanishGCR-3Trial

诱导化疗+放化疗第28页/共43页两组5年远处转移率基本相同（21.1%versus23.2%；P=0.80）两组5年总生存率基本相同（77.9%versus74.7%；

P=0.64）SpanishGCR-3Trial

Fernandez-Martos,Carlos,etal."Chemoradiation(CRT)followedbysurgeryandadjuvantcapecitabineplusoxaliplatin(CAPOX)comparedwithinductionCAPOXfollowedbyconcomitantCRTandsurgeryforlocallyadvancedrectalcancer:ResultsoftheSpanishGCR-3randomizedphaseIItrialafteramedianfollow-upof5years."

JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.Vol.32.No.3.2318MILLROAD,STE800,ALEXANDRIA,VA22314USA:AMERSOCCLINICALONCOLOGY,2014.诱导化疗+放化疗第29页/共43页现有的数据主要来自于小型的II期研究，这些研究具有较大的异质性，如T4患者所占的比例、放疗的剂量和手术的时机。所有的这些因素都可能对pCR率造成影响。

诱导化疗+放化疗第30页/共43页诱导化疗+放化疗第31页/共43页PRODIGE(NCT01804790)

Ⅲ期临床研究FOLFIRINOX+chemoradiationversusstandardchemoradiation

主要观察指标：3年无病生存期COPERNICUS(NCT01263171)

Ⅲ期临床研究FOLFOX+短程放疗+手术

主要观察指标：评价该方案的可行性诱导化疗+放化疗第32页/共43页主要内容

1.单纯术前化疗2.诱导化疗+放化疗3.新辅助放化疗+化疗第33页/共43页最少被研究的治疗策略随着放化疗完成至手术评估之间的间歇期的延长，对治疗反应或许会改善放疗和手术治疗之间的时间过长，那么有可能会出现纤维化增加以及增加手术干预的难度盆腔放疗或许会影响后续全剂量化疗的进行，从而影响化疗的疗效新辅助放化疗+化疗第34页/共43页T3-T4/淋巴结阳性（N=51）→chemoradiation→3weeksofcapecitabine→手术pCR率：18%5年无病生存率：85.4%；T4N+的病人只占3%，且无其它高危因素Zampino,MariaGiulia,etal."Capecitabineinitiallyconcomitanttoradiotherapythenperioperativelyadministeredinlocallyadvancedrectalcancer."

InternationalJournalofRadiationOncology*Biology*Physics

75.2(2009):421-427.新辅助放化疗+化疗第35页/共43页Ⅱ和Ⅲ期：N=144；SG1：放化疗+手术SG2：放化疗+化疗+手术新辅助放化疗+化疗第36页/共43页提高pCR率虽然由于手术推迟导致盆腔纤维化增多，但是并没有增加手术难度及术后并发症Garcia-Aguilar,Julio,etal."Optimaltimingofsurgeryafterchemoradiationforadvancedrectalcancer:preliminaryresultsofamulti-center,non-randomizedphaseIIprospective