皮肤病治疗的新药和新疗法

皮肤病治疗的新药和新疗法第1页/共66页皮肤病治疗的新药和新疗法第2页/共66页

改革开放、经济持续发展，随着生活水平的提高、生活方式的改变、人口的老龄化，皮肤学科的发展正不断为传统医学注入新的理念。第3页/共66页从经典皮肤病学——服务对象为皮肤病人，服务手段以内用和外用药物为主，向现代皮肤病学——服务对象除患者外，还扩大为皮肤亚健康人群及至对美容渴求帮助的非患者。第4页/共66页

现代皮肤病学的服务手段除药物外，还包括皮肤外科、皮肤美容、皮肤理疗——激光、光疗、光动力学等。第5页/共66页

现今临床皮肤科医师的使命外延，正从传统意义上的治病救人扩大到以预防为主，再到以提升生活质量为目标以美容为核心的皮肤呵护。故对于皮肤科的治疗需要从观念上加以转变。第6页/共66页一、新药治疗（一）抗病毒药

1，阿昔洛韦的问世是病毒性皮肤病治疗上的一个里程碑。其后又有了万那洛韦和泛昔洛韦（生物利用度高、半衰期长、毒性低和抗病毒活性高）；更昔洛韦虽具有抗所有病毒的活性（体外试验)，因毒性大，仅推荐用于免疫缺陷者CMV的防治。第7页/共66页2，膦甲酸钠：是经FDA批准的唯一对洛韦类耐药的抗HSV药物。外用对HSV-1和HSV-2感染有效，静注可治疗HHV和HIV的CMV视网膜炎。全身应用不良反应多。第8页/共66页3，咪喹莫特：为细胞因子诱导剂。通过刺激抗原呈递细胞上的ToLL样受体来提高体内免疫系统活性，引起含有病毒的细胞凋亡而发挥抗病毒作用，1998年被CDC列入治疗外生殖器和肛门疣的第一线药物。第9页/共66页近年来咪喹莫特用于治疗传染性软疣、寻常疣、扁平疣、顽固性甲下和甲周疣、鲍温病、鲍温样丘疹病、单纯疱疹、光线性角化、瘢痕疙瘩、化脓性肉芽肿、浅表性基癌和黑素瘤等也有效。第10页/共66页4，正二十二醇：FDA批准20%乳膏用于治疗颜面复发性单纯疱疹，对

AIDS相关的Kaposi肉瘤也有潜在的应用价值。第11页/共66页5，西多福韦：为广谱抗DNA病毒药，适应证有：ADIS患者CMV性视网膜炎，疱疹病毒相关皮肤病(HSV、水痘——带状疱疹病毒、EB病毒等)、HPV相关疾病（尖锐湿疣等）及非病毒性相关肿瘤（鲍温样丘疹病、增殖性红斑、基癌、鳞癌等）。第12页/共66页6，加巴喷丁：新型抗癫痫药，可明显缓解疱疹后神经痛，有望替代三环类抗忧郁药而成为治疗该病的首选药物。第13页/共66页7，最近（2008年）2种新的病毒疫苗（HPV和HZ疫苗）获美国FDA批准，以期降低生殖器疣和宫颈癌的发病率和预防带状疱疹及其合并症。第14页/共66页二、抗菌药物1，对外用抗菌药物的要求为抗菌谱广、抗菌力强（杀菌药）、无系统吸收、无交叉耐药、局部不产生刺激或过敏，符合要求的仍是上世纪80年代问世的莫匹罗星。另一药物夫西地酸对金葡菌感染效果良好，作用更深入。外用抗菌药仍限于病灶小而表浅、数量小的皮肤感染。第15页/共66页2，全身抗菌药物主要应用于皮肤软组织感染和性传播性疾病，目前治疗情况如下：第16页/共66页2.1.皮肤软组织的病原治疗

感染主要病原菌宜选药物可选药物疖、痈金葡菌夫西地酸(奥络)

第一代头孢菌素、克林霉素、苯唑西林、氯唑西林红霉素、SMZ-co

淋巴管炎、化脓性链球菌夫西地酸(奥络)第一代头孢菌素、红霉素急性蜂窝织炎青霉素、阿莫西林克林霉素创面、术后切口感染金葡菌（耐甲夫西地酸(奥络)

磷霉素、SMZ-co

氧西林）万古霉素氟喹诺酮类、去甲万古霉素褥疮感染大肠埃希菌、肺炎氨苄西林/舒巴坦、第2、3代头孢菌素克雷伯菌等肠杆菌阿莫西林/克拉维酸甲硝唑、克林霉素科细菌、消化链球青霉素、克林霉素、氨苄西林/舒巴坦、菌等革兰阳性厌氧阿莫西林、甲硝唑阿莫西林/克拉维酸菌、脆弱拟杆菌第17页/共66页2.2.性传播性疾病的病原治疗疾病病原宜选药物可选药物梅毒梅毒螺旋体普鲁卡因青霉素红霉素、多西环素

淋病淋病奈瑟球菌头孢曲松、大观霉素氟喹诺酮类、多西环素

软下疳杜克雷嗜血杆菌阿奇霉素、头孢曲松红霉素、氟喹诺酮类大观霉素非淋菌衣原体或支原体多西环素、大环内氟喹诺酮类性尿道炎酯类性病性淋沙眼衣原体大环内酯类多西环素巴肉芽肿L1、L2、L3第18页/共66页（三）抗真菌药

目前抗真菌药的研发集中在降低多烯类抗真菌药的毒副作用，筛选新结构和新作用机制药物及对三唑类抗真菌药进行开发和优化等领域。第19页/共66页1，新型两性霉素B脂质体已问世，既保留了普通剂型的广谱杀真菌效果，又明显减少毒副作用（克服了对肾和血液系统严重毒性的致命缺点）。在严重致死性真菌感染中具有挽救生命的作用。目前有4种脂质体制剂第20页/共66页2，伏立康唑：三唑类药。抗菌谱广，对念珠菌、新型隐球菌和毛孢子菌有良好的抑制活性，为目前治疗曲霉感染的第一线药物，但对接合菌无抑制作用。第21页/共66页3，泊沙康唑：从伊曲康唑衍生而来，抗菌谱广，对曲霉、荚膜组织胞浆菌、赛多孢子菌、接合菌、镰刀菌、念珠菌和隐球菌均有强大的抑制作用。第22页/共66页4，棘白菌素类：是作用于真菌细胞壁的一类全新药物，可干扰真菌细胞壁的合成。其代表药物卡泊芬净已上市，对念珠菌、曲霉、组织胞浆菌、球孢子菌及卡氏肺孢子菌，均有良好效果，总体疗效与两性霉素B脂质体相似。第23页/共66页卡泊芬净主要用于治疗侵袭性念珠菌病和作为对侵袭性曲霉菌的补救治疗。另一种棘白菌素类药物米卡芬净也将上市，对念珠菌和曲霉菌也有良好的抑制作用。第24页/共66页5，布替萘芬：苯胺类外用抗真菌药，作用机制同丙烯胺类药，不良反应少，具有外用抗真菌药的一切优点第25页/共66页利拉萘脂：为氨基甲酸类药物，通过抑制真菌细胞的角鲨烯环氧化反应，阻遏麦角固醇合成而发挥杀真菌活性，主要用于皮肤癣菌感染引起的手足癣和体股癣。第26页/共66页（四）抗组胺药上世纪80年代起，第二代抗组胺药广泛应用，因部分药物（特非那定、阿斯咪唑）有心脏毒性（QT间隔延长、尖端扭转性室性心速）遭禁用，90年代起又有一些新药问世。第27页/共66页1，非索那定：特非那定的活性代谢物，不在肝脏代谢，不会导致心肌钾通道阻断。2，咪唑斯汀：具有抗组胺和抗过敏双重特性。3，地氯雷他定：氯雷他定的活性代谢产物，与H1受体结合更强。4，左西替利嗪：为西替利嗪的R异构体和有效成分，应用更安全。5，依匹斯汀：阿扎他汀衍化物，对组胺、白三烯、C4和5-羟色胺均有抑制作用。第28页/共66页（五）免疫疗法1，免疫抑制剂（1）麦考酚酯：已用于多种免疫性皮肤病——皮肌炎、狼疮肾炎、天疱疮、类天疱疮、特应性皮炎、结节性脂膜炎、慢性光化性皮炎、扁平苔藓、荨麻疹性血管炎、结节病、系统性血管炎、IgA肾病、大动脉炎、移植物抗宿主病等，肝肾毒性小，骨髓抑制轻。第29页/共66页（2）来氟米特：兼有抗炎和免疫抑制作用，适应证有SLE、银屑病、干燥综合征、类天疱疮、韦格纳肉芽肿、大动脉炎、皮肌炎、白塞病、关节病型银屑病等。肝损和白细胞下降应引起重视。第30页/共66页（3）他克莫司和匹美克莫司：钙调磷酸酶抑制剂，具有抑制免疫和炎症的作用。外用的适应证有：特应性皮炎、银屑病、口腔扁平苔藓、坏疽性脓皮病、激素依赖性皮炎、硬化性苔藓、白癜风、红斑狼疮和皮肌炎皮疹、脂溢性皮炎、线状苔藓、硬斑病、慢性光化性皮炎、类脂质渐进性坏死、皮肤淋巴细胞浸润症等。第31页/共66页

局部不良反应少而小，不会出现皮肤萎缩和色素改变，基本上无全身不良反应，是中、低效糖皮质激素外用制剂一种良好的替代药，但超强效外用激素卤米松（澳能）其优越的疗效现在仍无法替代。他克莫司和匹美克相比，前者具有更迅速、更显著的疗效，但有些患者更愿意使用较温和、不油腻、但疗效稍差的霜剂，则后者是一种较好的选择。第32页/共66页（4）雷帕霉素（rapamycin）为第三代子囊霉素，能抑制T细胞增殖。用雷帕霉素3mg/m2/d合用小剂量环孢素（1.25mg/kg/d）治疗斑块状银屑病，疗效同环孢素5mg/kg/d，而无后者的肾毒性和高血压等不良反应。第33页/共66页2，IVIg疗法：有明显的免疫调节作用。皮肤科适应证有：SLE、川崎病、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、TEN、坏疽性脓皮病、MCTD、特应性皮炎、自身免疫性慢性荨麻疹、水痘和带状疱疹、重症药疹、白细胞碎裂性血管炎、青斑样血管炎、抗磷脂综合征。作用机制为抑制抗体产生、加速抗体代谢、中和自身抗体和补体。第34页/共66页（六）维甲酸类和维生素D3类似物阿维A酯的药理活性成分阿维A因吸收易、代谢性、亲脂性小，毒性小、但疗效相等而替代前者。两种受体选择性第三代局部外用维甲酸他扎罗汀和阿达帕林已应用于临床，前者治疗银屑病和痤疮，后者主要用于痤疮。口服他扎罗汀治疗结节性囊肿性痤疮也获得成功。第35页/共66页2000年，与维甲酸X受体高度特异性结合物贝扎罗汀（bexarotene）问世。通过影响与维甲酸X受体异二聚体的多种细胞核受体发挥调节细胞生长、增殖和分化的作用，口服和外用治疗皮肤T细胞淋巴瘤有效。第36页/共66页卡泊三醇(澳夫清)外用治疗银屑病被视为银屑病治疗史上的重大突破。目前适应证已扩大为限局性硬皮病、白癜风、淀粉样变苔藓、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、掌跖角化病、疣状痣、汗孔角化、融合性网状乳头瘤病和皮肤T细胞淋巴瘤。其他的类似物他卡西醇和马沙骨化醇有相似作用，而无卡泊三醇对面部的刺激作用第37页/共66页（七）其他新疗法1，5-还原酶抑制剂非那雄胺，用于治疗男型脱发，具有促进头发生长和防止再脱发的功效，但对女性脱发者不适用。第38页/共66页2，伊维菌素（ivermactin）已广泛地应用于治疗各种人原虫病如疥疮、挪威疥、丝虫病、蝇蛆病、丝虫移行症、虱病和蠕螨病等，但<5岁或体重<15kg的儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女不宜应用。第39页/共66页3，沙利度胺的衍生物来那度胺（einalidomide）和CC-4047有疗效高和无致畸的特点，可能有望替代前者。第40页/共66页（八）生物治疗

生物制剂最大的优点是能选择性地抑制自身反应性淋巴细胞，对机体正常的免疫功能无明显损害，副作用明显降低，因而具有广阔的临床应用前景。第41页/共66页1，细胞因子拮抗剂（TNF-α）英夫利昔单抗和依那昔普已成功地用于治疗斑块状银屑病、关节病型银屑病、白塞病、结节病、SLE、干燥综合征、坏疽性脓皮病、白细胞碎裂性血管炎等第42页/共66页2，受体单抗CD20单抗（利妥昔单抗）可选择性清除B细胞，用于治疗SLE、天疱疮、皮肌炎、Ⅱ型混合性冷球蛋白血症、韦格纳肉芽肿。第43页/共66页3，目前美国FDA批准用于治疗银屑病的生物制剂尚有阿达木、依法利珠和阿法赛特。生物制剂中依那昔普和阿法赛特相对安全。英夫利昔可诱发结核、脱髓鞘病变、肝毒性和淋巴瘤。第44页/共66页4，细胞因子疗法：分6类——白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子和趋化性细胞因子。已用于治疗感染性皮病（湿疣、疱疹）、炎性皮病（银屑病、特应性皮炎）、自身免疫病（白塞病）、肿瘤（黑素瘤、T细胞淋巴瘤、Kaposi肉瘤、血管瘤）并取得一定疗效。第45页/共66页二、物理治疗（一）上世纪80年代应用窄谱中波紫外线（NB-UVB111nm）照射治疗银屑病取得成功后，适应证已扩大到特应性皮炎、白癜风、皮肤T细胞淋巴瘤、光敏性皮病、扁平苔藓、皮肤瘙痒症、获得性穿通性皮病、幼年型毛发红糠疹、成人硬肿病和结节性痒疹等，其疗效比BB-UVB好，可与PUVA媲美，且更简单、更安全、更节省和耐受性更好。第46页/共66页（二）长波紫外线1（UVA1340~400nm）的适应证有：肢端型硬皮病、淋巴瘤样丘疹病、蕈样肉芽肿、特应性皮炎、局限性硬皮病、非生殖器部位的硬化性苔藓、SLE（本病的光敏感光谱为UVA2和UVB）、嗜酸性筋膜炎、POEMS综合征。第47页/共66页（三）强脉冲光：波长500~1200nm，光谱宽，通过选择性光热分离作用而发挥作用。适应证有良性血管性皮肤病变（鲜红斑痣、毛细血管扩张、红斑期酒渣鼻、激光磨削术后红斑、海绵状血管瘤）、色素性皮病（纹身、色痣、雀斑、黄褐斑、日光性角化、Civatte皮肤异色症、继发性色素沉着）、脱毛、去皱、嫩肤。第48页/共66页（四）E光（elos）：联合光能和高频电磁波的优势互补，在光能强度较低情况下强化靶组织对高频电磁波的吸收而达到祛病的目的。治疗范围包括祛皱、嫩肤、脱毛、痤疮、下肢静脉血管病变，是光嫩肤的换代产品。第49页/共66页（五）激光美容技术

（1）Q开关技术和染料两者结合的脉冲染料激光，主要用于治疗血管性病变（鲜红斑痣等）和黑色素疾病（太田痣、色素痣、黑子、纹身），也可用于消除皱纹和脱毛。第50页/共66页（2）308nm准分子激光，即靶式UVB光疗，属脉冲气体激光，波长属UVB范围内，治疗银屑病和白癜风等具有方便、高效、不良反应小等优点。第51页/共66页（3）分段光热分解。以特强的激光束造成许多微小体积组织热损伤，利用未受损伤组织的再生能力达到治疗后皮肤快速修复的目的，治疗痤疮后瘢痕、黄褐斑和改善皱纹疗效佳第52页/共66页（4）射频：利用电热原理促进胶原收缩和成纤维细胞增殖。利用紧肤机制用于收缩面部和其他部位的皮肤组织，如提升眉毛、改善面部或腹部松弛。第53页/共66页（六）光动力疗法治疗的三大要素为：光敏剂、光源和组织中的氧。常用的光敏剂为5-氨基酮戊酸，光源一般为630~635nm的激光。适应证有：尖锐湿疣、日光性角化、鲍温病、增殖性红斑、浅表性基癌、鳞癌、蕈样肉芽肿、粘膜白斑、疣状表皮发育不良和限局性硬皮病等。疗效肯定、容易操作、组织选择性强、副作用小。第54页/共66页三、皮肤外科

自上世纪70年代末起，皮肤病学已发展成包括皮肤内科和皮肤外科的学科。第55页/共66页（1）化学剥脱术：用化学药物使角化层分离和蛋白凝固，药后基底细胞减少，胶原重排，成纤维细胞和毛囊上皮细胞再生，出现新生表皮而细小皱纹消失。上世纪50~60年代主要用三氯醋酸剥脱，以后用果酸，目前正朝联合剥脱（化学剥脱后即行磨削）方面发展。第56页/共66页（2）激光磨削：激光有凝血作用，出血少，磨削深度精确，高脉冲CO2激光能破坏表皮和真皮浅层，使真皮收缩，减少皱纹，正逐渐取代皮肤磨削术。第57页/共66页（