肿瘤标志物检测与临床应用

肿瘤标志物检测与临床应用第一页，共29页。肿瘤发病率和死亡率WHO（Cancer,2010,39(10)：1072-1083)每年肿瘤死亡人数约为630万。至2020年，全世界肿瘤患者将达1500万。每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤。每6秒钟就有一名癌症患者死亡。肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生存率。第二页，共29页。临床：病史、体症物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、核医学术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片免疫：肿瘤标志物测定分子生物：肿瘤相关基因分析肿瘤诊断辅助病理肿瘤诊断学方法第三页，共29页。肿瘤诊断学方法医学影像学方法核医学方法检验诊断学大约80-90%的癌症得到确诊。1/3的癌症患者能在早期发现。癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80％以上。第四页，共29页。肿瘤重量肿瘤细胞数第五页，共29页。肿瘤标志物(tumormarkers，TM)

Herberman在人类肿瘤免疫诊断会上提出（1978）。肿瘤相伴产生，特异性存在恶性肿瘤细胞。对肿瘤的刺激反应产生抗原或激素或酶蛋白存在于血液、体液及组织中可定量或定性检测到可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志。第六页，共29页。肿瘤标志物发展的历史第一阶段，1846年～1928年，发现本周蛋白第二阶段，1929年～1962年，在这段期间发现了与肿瘤相关的标志物，包括激素、同工酶、蛋白质。如：促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶第三阶段，1963年～1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物，AFP第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125、CA19-9等第七页，共29页。(NACB,2007)已建立的肿瘤标志物第八页，共29页。理想的肿瘤标志物的标准灵敏度100%特异性100%与肿瘤大小或分期有关，与预后有关有效治疗后很快下降，较快反应体内肿瘤的实际情况。存在于体液特别是血液中易于检测。可靠的预测价值

但至今所发现的一百余种肿瘤标志物中，还没有一种能完全满足上述要求第九页，共29页。肿瘤标志物的分类胚胎性肿瘤标志物如：AFP、CEA酶类标志物如：PSA、NSE糖类抗原标志物如：癌抗原CA125、CA153、CA199、CA50激素类标志物如：Β-HCG、PRL其它蛋白质类标志物如：Β2-MG、SF癌基因类标志物如：ras、myc基因蛋白、P53抑癌基因蛋白第十页，共29页。甲胎蛋白（AFP）

胎儿发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生后不久即逐渐消失。成人血清中含量甚微。当肝细胞或生殖腺胚胎组织发生恶性病变时，AFP含量升高.

AFP的检测:正常成人<20ng/mL

成人血清AFP升高见于：☞1、原发性肝癌（80-90%）可在症状出现前3-8个月作出诊断.☞2、急慢性肝炎和肝硬化的鉴别诊断。☞3、孕妇血清AFP可增高，当＞500ng/mL时，胎儿可出现异常（羊水中甲胎蛋白的测定已成为开放性神经管畸形的特异诊断方法）肝癌及甲胎蛋白（AFP）第十一页，共29页。习题2011年执业医师考试真题以下血清学肿瘤标志物中，对诊断原发性肝癌最有意义的是：A、CA199B、CEAC、PSAD、AFPE、CA125第十二页，共29页。

广谱肿瘤标志物CEA癌胚抗原（CEA）

1965年CEA发现于成人结肠癌组织中，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。

CEA的检测参考值<5μg/mL（97%健康人低于此值）吸烟者可达5μg/mL

血清CEA升高见于：☞消化道恶性肿瘤：整个胃肠道恶性肿瘤均可增高。☞非消化道恶性肿瘤：如卵巢癌、肺癌有不同程度升高。☞检测胸、腹水或胃液的CEA含量对鉴别诊断有意义。☞

CEA与其它肿瘤标志物结合测定可以提高对癌症的检出率。第十三页，共29页。前列腺特异性抗原(PSA)

PSA是前列腺癌最有价值的肿瘤标志物。

PSA两种形式是一种仅由前列腺上皮细胞分泌的糖蛋白，属于器官特异性抗原，不具备肿瘤特异性。各种良性前列腺病变如良性前列腺增生如BPH也可表现为PSA增高。为了将前列腺癌和前列腺良性病变区别开来，近年来在此基础上产生了以下指标：

fPSA/tPSA＞25%，提示良性病变

fPSA/tPSA＜10%，提示恶性肿瘤

复合型PSA(t-PSA)参考值<4.0ng/mL游离型PSA(f-PSA)参考值<1.0ng/mL前列腺癌及肿瘤标志物（PSA）第十四页，共29页。●

PSA测定可使前列腺癌的诊断提前4年。●

建议超过50岁的男性，每年检测一次PSA。注意：采集病人的血清标本，常规的直肠指检、前列腺按摩可使PSA假性升高，故血清PSA测定应在前列腺操作前或操作后至少一周才抽血，前列腺活检后则需等待更长的时间。前列腺癌及其肿瘤标志物第十五页，共29页。卵巢癌相关抗原（CA125）CA125是卵巢癌和子宫内膜癌的首选标志物。正常人血清中CA125的临界值为35U/mlCA125的半衰期仅4.8天，在血中很快代谢，所测即时结果能反映肿瘤近期的变化状态。临床上动态观察血清CA125浓度有助于卵巢癌的预后评价和治疗控制，经治疗后，CA125含量可明显下降。若有复发时，CA125升高先于临床症状之前。CA125升高也可见于多种妇科良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜病、宫颈炎及子宫肌瘤、胃肠道癌、肝硬化、肝炎等。第十六页，共29页。乳腺癌相关抗原（CA15-3）CA15-3是乳腺癌的最重要的特异性标志物。

CA15-3通常可用于判断乳腺癌进展与转移30-50%的乳腺癌患者CA15-3明显升高；60-80%进展期乳腺癌病人CA15-3血清水平高于30U/mL；当CA15-3大于100U/ml时，可认为有转移性病变。肺癌、胃肠癌、卵巢癌及宫颈癌患者的血清CA15-3也可升高，应予以鉴别，特别要排除部分妊娠引起的含量升高。2023/4/19第十七页，共29页。胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）

CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。大量研究证明CA19-9浓度与这些肿瘤大小有关，是至今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。正常人群血清CA19-9阳性的临界值为37U/ml2023/4/19第十八页，共29页。胰腺胃肠癌相关抗原（CA19-9）

临床上CA19-9测定主要用于以下领域：

（一）消化道恶性肿瘤：

胰腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌的CA19-9水平分别是正常均值的683、535、279、115倍。（二）胰腺癌诊断中的应用：

阳性率以胰腺癌为最高，故CA19-9是胰腺癌较好的标志物2023/4/19第十九页，共29页。人绒毛膜促性腺激素（HCG）是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素。有α和β两个亚基:α亚基与LH,TSH和FSH相同。检测选择β-HCG。主要具有刺激黄体发育的功能，从而维持妊娠的继续。HCG的检测除了可诊断正常妊娠外，还可对异位妊娠、绒毛膜癌、滋养层肿瘤等进行诊断，并可用于正确指导人工流产。人绒毛膜促性腺激素（hCG）2023/4/19第二十页，共29页。肿瘤标志物检测图谱

（结论）第二十一页，共29页。(NACB,2007)已建立的肿瘤标志物第二十二页，共29页。结论1大部分标志物是多种组织产生，但良性组织也有合成。因此，特异性皆不高，没有一锤定音的“王牌”标志物。第二十三页，共29页。结论2用肿瘤标志物作为诊断，对绝大部分患者皆为参考或重要参考，并无诊断某肿瘤的“金指标”但由于在肿瘤恶性增殖时，其相应肿瘤标志物含量确实有消长关系。因此，动态检查是解决特异性不强的最好办法。第二十四页，共29页。结论3各标志物用于治疗观察和预测复发，不失为有用的指标，如放化疗、手术及免疫生物治疗前后的对比检测极为有用。大部分指标动态观察也可用于肿瘤的复发预测。第二十五页，共29页。肿瘤标志物的相关肿瘤肿瘤标志物主诊所预示肿瘤AFP肝脏肝细胞癌,睾丸癌CEA广谱结肠直肠癌，乳腺癌PSA前列腺前列腺癌CA125卵巢卵巢癌，胰腺癌，肺癌，乳腺癌CA15-3乳腺乳腺癌CA19-9消化道胰腺癌，胆管癌，胃癌，肠癌HCG子宫胚胎细胞癌，滋养层肿瘤CA50广谱胰腺癌，肝癌，卵巢癌，肠癌，胃癌，肺癌CA72-4胃胃癌，卵巢癌NSE肺小细胞肺癌，神经内分泌系统肿瘤SCC鳞癌鳞状细胞癌（肺、食道、宫颈、皮肤）CYFRA21-1肺非小细胞肺癌2023/4/19第二十六页，共29页。结论4由于各标志物在同一肿瘤同时出现，或者说同一标志物在多种肿瘤皆会升高，因此提出了多种标志物联合监测的必要性。第二十七页，共29页。肿瘤标志物的联合应用肿瘤类型阳性顺序肝AFP＋CEA结、直肠、胆道CEA＋CA199＋CA50胰CEA＋CA199＋CA242＋CA50胃CEA＋CA724＋CA199食道CEA＋SCC肺NSE＋CYFRA21-1＋CEA+CA50＋CA199/SCC乳腺CA153＋C