抗精神失常药物课件

第八章抗精神失常药物PaychotherapeuticDrugs绪论抗精神失常药物主要包括抗精神分裂药，抗抑郁药，抗焦虑药和抗燥狂药现代社会精神疾病发病率逐年上升药物治疗是精神疾病治疗中最有效的手段之一8.1抗精神分裂症药

AntischizophrenicDrugs精神分裂症（Schizophrenia）是一种病因未明的严重精神疾病，主要症状为幻觉、妄想和思维障碍精神分裂症患者脑内多巴胺神经系统功能亢进，治疗药物多与阻断多巴胺受体有关抗精神分裂药物分为经典的抗精分药物和非经典抗精分药物两大类8.1.1吩噻嗪类

Phenothiazines吩噻嗪类药物是最早的抗精神分裂药物。1940年代在发展抗组胺药物异丙嗪的过程中发现延长侧链分子产生安定活性异丙嗪PromethazineP191左氯丙嗪ChlorpromazineP191右吩噻嗪类抗精分药乙酰丙嗪AcetylpromazineP192表二以氯丙嗪活性为1，其活性<1乙酰化降低毒性三氟丙嗪TriflupromazineP192表三其活性4引入吸电子的三氟甲基提高了活性三氟甲基是常用的一元生物电子等排体，常有较好的活性吩噻嗪类抗精分药奋乃静PrephenazineP192表四活性10引入哌嗪基明显提高了活性氟奋乃静FluprephenazineP192表五活性50引入哌嗪基和三氟甲基t1/2=1天吩噻嗪类抗精分药氟奋乃静庚酸酯fluprephenazineenanthateP192表六半衰期2周癸氟奋乃静FluprephenazinedecanoateP192表七半衰期4周吩噻嗪类的构效关系三环区10N取代是活性必须的此外只有2位可以有取代基，2取代可增强活性，活性与取代基拉电子性成正比2位取代含S用于止吐N和S用生物电子等排体替换得到其他药物吩噻嗪类三环区衍生药物10NN->>>C硫杂蒽类抗精分药（噻吨类）5SS->>>O;S->>>-CH=CH-;S->>>-CH2-CH2-抗抑郁药同时替换N，S->>>C，C抗焦虑药吩噻嗪类的构效关系碱取代部分窄的碱性取代对活性有利哌嗪环替代脂肪胺活性提高羟乙基哌嗪环上可引入脂肪酸酯，得到超长效药物吩噻嗪类的构效关系结构专属性要求：linker区最高，3个C构成的直链结构不能动，三环区其次，碱取代区专属性最低，可以做很多结构改造氯丙嗪

Chlorpromazine吩噻嗪母核容易发生氧化反应在金属粒子催化下可氧化成12种产物，溶液变成棕红色安瓿中充氮气保护溶液中加入抗氧化剂光毒性锥体外系反应P194下氯丙嗪的光毒化反应8.1.2硫杂蒽类抗精分药

Thioxanthenes应用生物电子等排体替换引入双键后有几何异构体问题顺式异构体活性更好——顺式异构体与多巴胺受体结合更有效氯普噻吨ChlorprothixeneP197上8.1.3丁酰苯类抗精分药

Butyrophenones1958年在研究哌替啶类镇痛药过程中发现N引入丁酰苯基取代后，产生抗精分活性氟哌啶醇最早用于临床，目前为处方量最大的抗精分药还具有抗燥狂活性作用迅速，但锥体外系反应强氟哌啶醇HaloperidolP198中长效丁酰苯类抗精分药五氟利多PenfluridolP198上二半衰期两周氟司必林FluspirileneP198上三半衰期一周以对氟苯甲基替换掉酮羰基之后，药物的作用时间显著延长丁酰苯类构效关系活性必须结构以对氟苯甲基取代延长作用时间三个C的linker环状叔胺结构对活性有利4位F取代8.1.4苯酰胺类抗精分药

Benzamides对局麻药普鲁卡因酰胺结构改造，发现止吐药甲氧普鲁胺；对甲氧普鲁胺药理研究发现其对多巴胺受体的抑制作用；进一步结构改造得到苯酰胺类抗精分药普鲁卡因酰胺Procainamide甲氧普鲁胺Metoclopramide舒必利SulpirideP199下有止吐效果锥体外系统发应发生率低手性分子，左旋体有活性，拆分后称左舒必利氯氮平

Clozapine基于三环类抗抑郁药改造得到的非经典抗精分药物几乎没有锥体外系反应主要不良反应为粒细胞减少，1%的患者出现致命性的减少用于难治性和有自杀倾向的精分患者P201上奥氮平

Olanzapine氯氮平的生物电子等排体与5-HT，多巴胺，组胺，肾上腺素，毒蕈碱、GABA受体均有不同程度的拮抗作用——“脏药”锥体外系反应发生率极低FDA批准的治疗双极障碍患者抑郁相的唯一药物“重磅炸弹药物”主要不良反应包括口干，嗜睡，体位性低血压等P200下三抗精分药的小总结抗精分药的作用机制药物母核中普遍包含类多巴胺结构与多巴胺竞争中枢多巴胺受体8.2抗抑郁药

AntidepressantDrugs抑郁症是第四大疾病，全球约有3.2亿患者，到2020年可能成为第二大疾病；自杀行为中有70%与抑郁症有关——巨大而稳定的市场抑郁症机制不明，目前理论认为中枢单胺类神经递质水平不足与抑郁症有关5-HT去甲肾上腺素抗抑郁药均试图提高中枢单胺类神经递质的水平神经递质重摄取拮抗机制单胺类神经递质代谢抑制机制抗抑郁药的分类去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂8.2.1去甲肾上腺素重摄取抑制剂

Norepinephrine-reuptakeinhibitors,NERI又称为三环类抗抑郁药（Tricyclicantidepressants,TCA）按照结构可分为二苯并氮杂卓类和二苯并庚二烯类三环类药物系由吩噻嗪母核出发，引入生物电子等排体替换得到；因其治疗指数低，引入氧氮杂卓环降低毒性，得到“新三环类抗抑郁药”，引入桥环得到“四环类抗抑郁药”去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪ImipramineP203左一第一个三环类抗抑郁药地昔帕明desimipramineP203左二丙米嗪N去甲基代谢产物保持活性去甲肾上腺素重摄取抑制剂氯米帕明ClomipramineP203右二曲米帕明trimipramineP203右一阿米替林

Amitriptyline侧链取代结构类似氯丙嗪三环类药物中镇静作用最强脂肪族叔胺结构稳定性差，对光照敏感体内代谢N去甲，单去甲阿米替林活性保持，双去甲阿米替林没有活性——作用时间长一些有代表性的药代动力学性质首过效应高表观分布容积消除半衰期长P204中8.2.25-HT重摄取抑制剂

Serotonin-reuptakeinhibitors,SSRI5-HT重摄取抑制剂普遍具有较高的选择性，对其他位点如神经递质受体、离子通道等作用弱，因此也称为选择性5-HT重摄取抑制剂SelectiveSerotonin-reuptakeInhibitors抗抑郁作用与三环类药物相当，但安全性高于三环类药物临床上还用于强迫症、焦虑症、恐惧症等的治疗5-HT重摄取抑制剂氟西汀FluoxetineP206上左第一个SSRI去甲氟西汀DemethylFluoxetineP206上左氟西汀N去甲基后的产物表明此类药物N去甲基后仍能保持活性帕罗西汀

Paroxetine哌啶为其核心结构，哌啶4位对F苯基取代，3位苯并二惡唑氧甲基取代3，4位手性中心3S反式为活性构像高选择性5HT重摄取抑制剂有显著的首过效应P206下8.2.35-HT和NE双重重摄取抑制剂SSRI相对于三环类抗抑郁药，改善了安全性，但活性没有提升双重抑制5-HT和NE两种递质的重摄取，对活性有改善度洛西汀Duloxetine2004年在美国和瑞士上市强效选择性5-HT及NE重摄取抑制剂安全性高起效快8.2.4单胺氧化酶抑制剂

MonoamineOxidaseInhibitors单胺氧化酶MonoamineOxidase,MAO可催化脱氨基的氧化反应灭活单胺类神经递质抑制其活性可提高中枢5-HT和NE水平MAO可分为MAO-A和MAO-B，无选择性的抑制可调高外周肾上腺素能神经递质水平不可逆单胺氧化酶抑制剂异烟肼Isoniazid异丙烟肼Iproniazid异卡波肼IsocarboxazidP207上三反苯环丙胺Tranylcypromine当不可逆单胺氧化酶抑制剂与拟交感药物或奶酪合用时，可引起高血压危相——奶酪反应（cheesereaction）先导物选择性MAO-A可逆抑制剂吗氯贝胺MoclobemideP207下选择性抑制MAO-A