生物药剂学和药动学及其给药方案设计

生物药剂学和药动学及其给药方案设计第1页/共114页药物在体内实际上是一个:血药浓度随时间变化的动态过程

C=f(t)由上图分析可见：第2页/共114页第3页/共114页经典药动学的两大理论基础速度理论模型理论第4页/共114页药物转运的速度理论1．线性动力学：⑴一级速度：dX/dt=-KX1⑵零级速度：dX/dt=-KX02.非线性动力学：介于0-1级之间，兼有

0-1级的特性。是一种受酶的活力限制的速度过程。

第5页/共114页药物分布的模型理论单室双室第6页/共114页多室模型第7页/共114页①隔室模型的划分是以分布速度为依据的②模型是相对的：实验条件或数据处理方法不同，

可拟合显示不同的模型③模型是抽象的：但具有科学性。基于实验数据，用

数学公式描述，能符合实际情况④隔室模型没有生理解剖学意义4.隔室模型的特点第8页/共114页①速率常数(K)：时间的倒数(h-1),表示单位时间体内药量转运的分数。注意：消除速率常数的加和性。

k=k肾

+k肝

+k胆+k肺

+……②生物半衰期：（消除半衰期、半衰期）

体内药量（药物浓度）消除一半所需的时间

t1/2=0.693/k.模型参数第9页/共114页

例：苯唑青霉素半衰期为0.5小时，有30%的剂量未经变化经尿排泄，其余被生物转化，问生物转化的速度常数是多少？

解：k=0.693/0.5=1.386h-1k肝=k-k肾

=1.386-0.3×1.386=0.97h-1第10页/共114页是体内药量与血药浓度的一个比例常数，表示药量以一定血浆浓度分布时所需的理论体积数是药物的一个特征参数，通常：

Vd值越大；药物的分布能力越大，血药浓度越低

Vd值越小；药物的分布能力越小，血药浓度越高③表观分布容积：

Vd=X/C第11页/共114页第12页/共114页单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数

Cl=kV

注意Cl的加和性：

CL=Cl肾+Cl肝+Cl胆+Cl肺+……

=k肾V+k肝V+k胆V+k肺V+……④体内总清除率：第13页/共114页

一种在药物体内过程、机体解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理药动学模型(physiologicallybasedpharmacokineticmodel，PBPK)生理药物动力学模型第14页/共114页全身生理药物动力学模型模型原理:1.根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数2.再根据各房室的器官容积、血

流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型3.有一个房室就建立一个微分方

程，可得到微分方程组，求解

可得相应的药动学参数第15页/共114页

生理学室具有明确的生理、生化意义模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合可预测动物的种属差异可按比例放大，用于不同种属的动物动物参数可过渡到人体，具有参考意义不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得生理药物动力学模型的特点第16页/共114页药物动力学进展生理模型药物动力学群体药物动力学血清药物动力学中药药代动力学第17页/共114页单室模型

SingleCompartmentModel第18页/共114页dX/dt=-kXC=C0e-ktlnC=lnC0-ktlnC=lnC0-kt一、一室静脉注射——血药浓度法t1/2=0.693/k;Vd=X0/C0；Cl=kV;AUC=C0/k第19页/共114页速率法：dXu/dt=keX；ln(ΔXu/Δt)=ln(keX0)-kt亏量法：ln(Xu∞-Xu)=lnXu∞-kt一、一室静脉注射——尿药浓度法第20页/共114页1.适合于主要从尿中排泄的药物研究有助于体内分布的评价半衰期较长的药物难以操作尿药浓度法的特点第21页/共114页二、一室静脉滴注第22页/共114页——临床应用临床实践中，静脉滴注给药时，总是希望能够知道滴注后何时达到稳态血药浓度？稳态血药浓度是多少？如何维持血药浓度？这对于临床设计给药方案，合理用药是非常重要的。以下根据静脉滴注的药动学原理进行讨论。二、一室静脉滴注第23页/共114页1.稳态血药浓度（Css）:2.达稳态血药浓度所需时间：(1)达坪分数

fss=C/Css

=K0(1-e-kt)

/kVCss

=

Css(1-e-kt)/Css

=1-e-kt

t→∝时，fss

=1第24页/共114页(2)达坪时间可设:n=t/t1/2

（n表示半衰期的个数）则有：fss=1-e-kt=1-e-0.693t/t1/2=1-e-0.693n

整理：1-fss=e-0.693n

取对数：ln（1-fss）=-0.693n

即：n=-1.443ln（1-fss），可推算达到不同的fss

，所需要的t1/2的个数，见下表：

N1233.324566.6478

fss(Css%)507587.59093.7596.8898.449999.2299.61第25页/共114页负荷剂量+维持静滴——负荷剂量：XL=CssV

——维持滴注：K0=CssVk3.解决方案：第26页/共114页例1.

某病人体重50kg，以20mg/min速度滴注普鲁卡因，问Css是多少？滴注10h的血药浓度？若10h停滴，停滴后2小时血药浓度为多少？（已知：t1/2=3.5h；V=2L/kg）

解：（1）Css=K0/kV=20×60×3.5/0.693×2×50

=60.6(mg/L)

(2)C10=

K0(1-e-kt)/kV=60.6(1-e-0.693×10/3.5)

=52.23(mg/L)

(3)C12=

K0(1-e-kτ)/kV×e-kT

=60.6(1-e-0.693×10/3.5)e-0.693×2/3.5

=52.23e-0.693×2/3.5=35.15(mg/L)第27页/共114页例2．某单室模型药物，t1/2=5h，静滴达

Css的95%，需多少时间？

解：根据公式

n=-1.443ln（1-fss）

=-1.443ln(1-0.95)

=4.32

又n=t/t1/2

所以t=nt1/2=4.32×5=21.6(h)

第28页/共114页例3．静注某药20mg，同时静滴，K0=20mg/ml，

V=50L。t1/2=40h，计算4h后体内血药浓度。解：C1=C0e-kt=20/50e-0.6934/40=0.373(μg/ml)C2=K0/Vk(1-e-kt)=2040/500.693(1-e-0.6934/40)=1.546(μg/ml)所以：4h后体内血药浓度为：

C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(μg/ml)第29页/共114页解：思路：设计给药方案实际上就是确定K0和XL

先确定K0：最佳治疗浓度就是期望的Css，

因此：K0=CssVk=13100.1=13mg/h

本品t1/2=6.93h,若不给负荷剂量，需7个半衰期即

49小时方能达到稳态。应给予负荷剂量：

DL=CssV=13101000=130000ug=130mg

给药方案应为：先静注130mg，再同时以13mg/h恒速静滴例4．已知某药体内最佳治疗浓度为13ug/ml，

k=0.1/h，V=10L。请设计静脉给药的方案。第30页/共114页三、一室血管外给药t1/2=0.693/kt1/2ka=0.693/kaVd=kaX0F/(ka-k)A第31页/共114页ln100[1-(Xa)t/(Xa)∞]=-kat+ln100待吸收百分数法求ka(W-N法）

若以(Xa)t/(Xa)∞对体外释放%作图，可计算体外释放%和体内吸收%的相关性第32页/共114页双室模型

TwoCompartmentModel第33页/共114页二室模型静脉注射第34页/共114页t1/2=0.693/t1/2=0.693/Vc=X0/（A+B）Cl=Vd=keVC=X0/AUC第35页/共114页二室模型血药浓度的特点外周室的血药浓度：和单室血管外类似，有吸收和消除过程,但存在分布平衡，消除取决于中央室消除。血药浓度和疗效的关系：地高辛：3-4小时；庆大霉素：15-30min第36页/共114页二室模型静脉滴注C=Re-αt+Se-βt

（t>τ)第37页/共114页同时快速静脉注射根据上式，目前有三种给药方案第38页/共114页

1．Beyes法：

XL=Css×VcK0=CssVcK10

开始血药浓度偏低

2．Mitenko法：

XL=Css×VBK0=CssVcK10

开始血浓度偏高，急救效果不错，副作用大

3．组合常数法：

XL=CssVcK10(1/+1/-1/K21)=CssVc(1+K12/K21)K0=CssVcK10

该法介于上述两法之间，是较优化的方案第39页/共114页二室模型血管外给药吸收相分布相消除相C=Le-t+Me-t+Ne-Kat第40页/共114页t1/2=0.693/t1/2=0.693/

t1/2Ka=0.693/KaVd=FX0/AUCCl=Vd=K10Vc=FX0/AUC第41页/共114页重复给药

第42页/共114页多剂量函数第43页/共114页一、静脉注射Ct=C0e-kt(1-e-nkτ)/(1-e-kτ)（0≤t≤τ）稳态血药浓度:Css=C0e-kt/(1-e-kτ)Css的波动:Cssmax=C0/(1-e-kτ)（t=0）

Cssmin=C0e-kτ/(1-e-kτ)（t=τ）波动范围:坪幅=Cssmax-Cssmin=C0=X0/V

可见剂量可调节波动幅度，而与给药间隔无关第44页/共114页平均稳态血药浓度可见给药间隔可调节血药浓度的水平达稳态血药浓度所需时间：

nτ=-1.443t1/2ln(1-fss)一、静脉注射第45页/共114页积累因子：R=1/(1-e-kτ)

负荷剂量：XL=X维/(1-e-kτ)=RX维可见负荷量和维持量呈正比，比例系数恰好等于R若τ=t1/2，则R=2，即XL=2X维这就是所谓的Thumb原则一、静脉注射第46页/共114页例：已知某药注射剂量为0.5克，Vd为128升，半衰期为3.5小时，有效浓度为1.6ug/ml，试确定给药间隔τ.解：根据Cssmin=C0e-kτ/(1-e-kτ)，求ττ=-ln[Cssmin/(C0+Cssmin)]/k=-ln[1.6/(500/128+1.6)]3.5/0.693=6.24h

即给药间隔设计为6h，可维持Cssmin不低于1.6ug/ml的有效浓度。第47页/共114页例：某药按一日二次注射，每次0.25克，已知t1/2=9.5h,求负荷剂量。解：

XL=X维/(1-e-kτ)=0.25/(1-e-0.69312/9.5)=0.59克第48页/共114页二、血管外给药

(1-e-nkτ)(1-e-nkaτ)C=A{---------e-kt----------e-kat}(1-e-kτ)(1-e-kaτ)

（0≤t≤τ）

e-kte-katCss=A{-------------------}(1-e-kτ)(1-e-kaτ)

（0≤t≤τ）第49页/共114页二、血管外给药Cssmin=Ae-kτ/(1-e-kτ)

平均Css:

达坪时间：nτ=-1.443t1/2ln(1-fss)

积累因子：R=1/(1-e-kτ)

负荷剂量：

XL=X0/(1-e-kτ)第50页/共114页非线性药物动力学

由于药物体内过程，包括吸收、代谢和排泄，都会受到酶的影响，如转运酶、代谢酶等。因此当药物浓度逐渐升高，超过酶的最大代谢或转运能力，即出现饱和现象时，药物的体内过程就不再符合线性规律，这时需要用非线性动力学来描述。第51页/共114页第52页/共114页Michaelis-Menten（米氏）方程

式中-dc/dt为药物消除速度；Vm为药物最大消除速度；Km为米氏常数，相当于药物消除速度=Vm/2时的血药浓度。第53页/共114页米氏方程的特点当Km<<C时，当Km>>C时，Vm第54页/共114页——米氏方程用于给药方案设计：稳态时：消除速率=给药速率,即：-dC/dt=R

给予两次实验：解得：第55页/共114页统计矩（StatisticalMoments）概率统计中表示随机变量的某种分布特征认为各个药物分子的体内转运是一个随机过程，具有概率性。将药-时曲线看作是某种概率的统计曲线，可用统计矩来分析其计算依据是AUC,线性动力学条件下，不受房室模型的限制第56页/共114页平均滞留时间

一级速度过程中静注的MRTiv指消除体内药量63.2%所需的时间。第57页/共114页相关参数第58页/共114页★遗传因素、环境因素、营养状况、

性别、年龄、生理和病理因素等差异

★数学模型探讨这些因素和参数变异性的关系

★统计学和药物动力学(XSD)

个体间差异和偶然误差

测定误差、采样误差和计算误差等

群体药动学与给药方案设计第59页/共114页群体药动学认为参数的变异由两大类因素引起确定性变异：

病人的特性函数，包括和年龄、体重、身高、性别、肝、肾功能、合并用药、吸烟、饮食等随机性变异：

实验误差，研究人员无法通过控制实验条件来消除这些误差。这种误差还与从群体中随机选择的实验单元有关，指病人自身随时间而变异。

第60页/共114页群体药动学的应用1．NPO法（简单平均法）

收集一组实验的个体血药浓度-时间数据，取血药浓度的平均值对时间拟合动力学模型，求算动力学参数。

该法无视数据的各类差异来源，且只能估算单项参数的均值，无法估算标准差，因此参数估算的精度较差，临床适用性不大。

第61页/共114页2．TS法（二步法）

第一步：先拟合每一个体的血药浓度-时间曲线

的模型，求算个体动力学参数。

第二步：再求出动力学参数的平均值，并以SD表

示病人间的差异。

优点：直观简单，用SD来表示估算的偏差，防

止估算偏离过大。

缺点：受试对象取样次数多，病例数少，研究

费用大群体药动学的应用第62页/共114页3.NONMEM(nonlinearmixed-effectmodel)程序法

以群体本身作为分析单位，所采用的数据来源于不均匀的群体，对不同的个体在不同的时间采取不同次数的血样进行测定。

对每一具体的个体所取样本的次数不多，客观上容易被受试者所接受。而对较多的个体来说，却可得到较多的数据，并且包含随机差异。群体药动学的应用第63页/共114页利用NONMEN程序建立数据库，收集：各期临床实验的结果日常血药浓度检测结果可不断提高药物动力学参数估算的准确性群体药动学的应用第64页/共114页（一）个体剂量的最初预报

群体药动学和给药方案设计

★明确药物的治疗浓度范围；

★选用合适的群体药代参数(Vd、CL）

★了解病人的临床资料(主要是肝、肾功能)

★确定给药剂量和间隔

★必要时设定负荷剂量第65页/共114页（二）方案设计1．一点法当静注某药物一定实验剂量后，t=0时的血药浓度是由分布容积来决定的，即

C0=D/Vd另：logC-t直线的下降是由K决定的，即K是IogC—t直线的斜率。见图群体药动学和给药方案设计第66页/共114页图6.K不变时，由数

据C点确定Vd图7.Vd不变时，由数据C点确定K第67页/共114页进一步可根据K值和给药间隔τ，计算多次给药后达稳态的Cmin：

如果计算出的Cmin不在治疗浓度范围内，则可根据期望维持的治疗浓度（Cmin维持）按下式计算维持剂量：

群体药动学和给药方案设计第68页/共114页2．重复一点法

该法的要点是：

取2个血样，取样间隔等于给药间隔具体方法是，先静注一个试验剂量，在药时曲线末端取一个血样，再静注一个相等的剂量，同上一次同一时间再取一个血样，即两次取样间隔等于给药间隔。然后测定血药浓度，按下式计算K和Vd值：群体药动学和给药方案设计第69页/共114页群体药动学和给药方案设计第70页/共114页举例：给某病人静注某药100mg，6小时后再静注

100mg，分别于第一次给药后6小时和第二次给药

后6小时各取血一次，测得血药浓度分别为1.65

mg/l和2.5mg/l，试求算K和Vd值。

解：已知C1=1.64mg/l，C2=1.95mg/l，

代入上述方程，得：

群体药动学和给药方案设计第71页/共114页求出Vd后，可进一步应用公式

D=Vd×C,来确定给药剂量群体药动学和给药方案设计第72页/共114页3．稳态一点法

稳态一点法，只取一个血样，一般安排在稳态波动的峰浓度或谷浓度（即下次给药前）时取样。如果想知道平均稳态浓度（Css），可在给药后1.44×t1/2/τ时取血，假设τ=12，t1/2=6，则取血时间应为0.72小时。群体药动学和给药方案设计第73页/共114页解：测得谷浓度偏低，需增加剂量。为保证谷浓度大于8mg/L，按期望值10mg/L计。根据公式：

D2=D1×Cmin2/Cmin1=100×10/5=200mg

即该病人剂量应调整为每次200mg，tid举例：某哮喘病人口服茶碱100mg，tid，3天后于某次给药前取血测谷浓度为5mg/L，请为该病人调整剂量。第74页/共114页4．Bayes法

Bayes法根据群体药物动力学的原理，应用尽量少的血样，取得尽量准确的结果。该法根据Bayes公式和Bayesian统计分析方法，编制NONMEN程序，既考虑了参数的群体值和病人参数的个体值，又根据实际血药浓度测定值，能保证血药浓度在期望

的治疗浓度范围内。群体药动学和给药方案设计第75页/共114页Bayes法的基本步骤：

1)建立模型即确定估算血药浓度所准备

使用的数学公式。

2)模型的初始化即将确定的原始数据和药动

学参数输入计算机。

3)模型的精确化在初始模型的基础上，根据测

定的血药浓度(Cp)，使下列目

标函数得到最小值的原则，进

行非线性拟合，直至得到最佳

的药物动力学参数。

群体药动学和给药方案设计第76页/共114页群体药动学和给药方案设计第77页/共114页茶碱群体药动学参数的应用

(1)给药方法：250mg氨茶碱在10-125分钟

内静脉滴注完毕。

(2)取样时间：给药前与滴注后

(3)药代动力学模型：

群体药动学和给药方案设计第78页/共114页(4)计算机程序：MULTI2

(5)选用病人：不吸烟、无肝病者

(6)所用药动学参数的群体值(X±SD)

Cl=66.7±50.7ml/kg/h，

Vd=0.477±13.6l/kg。

群体药动学和给药方案设计第79页/共114页(7)结果：所得血药浓度时间曲线（X±SD）见图；用一点实测血药浓度估算得个体药物动力学特性见图。本法的优点是取较少的血样（通常1-2点即可），即可获得较好的个体病人的药物动力学参数，设计出较理想的给药方案。群体药动学和给药方案设计第80页/共114页

静脉滴注茶碱后血药浓度时间拟合曲线第81页/共114页根据一点血药浓度估算的

药动学参数制作的模拟图第82页/共114页药物动力学与药效动力学

的相互关系第83页/共114页——药物动力学：研究血药浓度随时间变化的过程和特点定量、精确。——药效动力学：

研究药理效应随时间变化的过程和特点经验性药动学与药效学的相互关系第84页/共114页

药动学和药效学结合模型(PK-PD模型)通过血药-时间-效应三者数据的测定，经模型分析，可拟合出血药浓度及其效应经时变化的曲线，定量反映药物浓度与效应之间的关系。药动学与药效学的相互关系第85页/共114页一、剂量(血药浓度)和药效的关系苯妥英纳血药浓度药理效应<10g/ml无效浓度10-20g/ml治疗浓度20-30g/ml眼球震颤30-40g/ml运动失调>40g/ml精神异常

水杨酸血药浓度药理效应50g/ml镇痛抗风湿、抗炎轻度中毒中度中毒1800g/ml重度中毒和致死第86页/共114页一、剂量(血药浓度)和药效的关系1.血药浓度和药理效应呈线性相关2.血药浓度和药理效应呈非线性3．血药浓度和药理效应间接相关

(1)药理效应部位在外周房室

(2)药理效应部位在不同的房室

(3)药理效应间接产生第87页/共114页1.血药浓度和药理效应呈线性相关E=mlnC+em为直线的斜率e为常数第88页/共114页1.血药浓度和药理效应呈线性相关

假设为单室静脉给药有：lnC=lnC0-kt

设C=C0时，E=E0，带入E=mlnC+e

得：整理得：E=E0–kmt

可见：当血药浓度按指数规律衰减时药理效应则按km恒定速率衰减第89页/共114页可用Hill方程来描述：式中Emax为药理效应强度的最大值m为药物的特性常数，和曲线的形状有关EC50为E=1/2Emax时的血药浓度同样Hill方程可以用E-t关系方程来描述：2.

血药浓度和药理效应呈非线性第90页/共114页利用Hill方程，可根据C和E的数据，对药动学和药效学关系进行研究。将Hill方程变换得：两边取对数得：直线的斜率就是m，截距为b，则EC50=arclg(b/m)。求出了m和EC50，也就确定了Hill方程。第91页/共114页3．血药浓度和药理效应呈间接相关

有些药物的血药浓度和药理效应不平行表现出一种间接的关系。这种间接相关主要有以下几种：第92页/共114页(1)药理效应部位在外周房室第93页/共114页

如抗高血压药物盐酸可乐宁，在低剂量时，表现出降压效应，而高剂量时又出现升压效应。

为解释这种现象，提出了不同效应部位，或不同的房室，具有不同的受体的概念。(2)药理效应部位在不同的房室第94页/共114页假设可乐宁总的药理效应E是由升压效应(E1)和降压效应(E2)加和的结果，可用Hill方程来表达：(2)药理效应部位在不同的房室第95页/共114页第96页/共114页(3)药理效应间接产生如华法令口服给药，其抗凝作用通常要到2天后才达到最大活性。这是因为华法令的作用机制是抑制凝血酶原复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解，因此给药后一段时间内，观察不到明显的抗凝活性，直到数天