细胞生物学信号传导

细胞生物学信号传导学习重点：掌握信号转导相关名词的概念；掌握经典信号转导途径；掌握经典第二信使分子的产生途径和作用方式SignalTransduction细胞的社会性细胞核内的基因社会（thesocietyofgenes）是指细胞在其生存环境中与其它细胞相互作用、相互依存和相互制约的动态与网络化的关系。机体内的细胞社会（thesocietyofcells）细胞内的生物分子社会（thesocietyofbiomolecules）SignalTransduction个体的多样性（Diversity）：分工与分化。个体的共性（Unity）：共同语言。构成社会的两个要素：SignalTransduction信号转导（signaltransduction）：通过化学信号分子而实现对细胞的生命活动进行调节的现象。信号转导SignalTransduction(1)synthesisofthesignalingmoleculebythesignalingcell(2)releaseofthesignalingmoleculebythesignalingcell(3)transportofthesignaltothetargetcell(4)detectionofthesignalbyaspecificreceptorprotein(5)achangeincellularmetabolism,function,ordevelopmenttriggeredbythereceptor-signalcomplex(6)removalofthesignal,whichusuallyterminatesthecellularresponseSignalTransductionSignalTransduction一、信号分子与受体SignalTransduction（一）信号分子的种类激素神经递质局部介质SignalTransduction亲脂性信号分子

亲水性信号分子

气体性信号分子(NO)

（二）什么是受体？一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导（signaltransduction）作为将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。

SignalTransduction

A)与配体结合的特异性B)饱和性C)高亲和性D)可逆性与可竞争性E)

有特定的组织细胞定位，与配体结合后能引发特定的生物效应。受体必须具备的特性：SignalTransductionSignalTransduction介导物质跨膜运输（受体介导的内吞作用）信号转导：受体的激活（activation）级联反应；受体失敏（desensitization）关闭反应；减量调节（down-regulation）降低反应。受体的功能：SignalTransductionSignalTransduction受体的类型：细胞表面受体:为胞外亲水性信号分子所激活。1.离子通道偶联的受体（ion-channel-linkedreceptor）2.G-蛋白偶联的受体（G-protein-linkedreceptor）3.酶偶联的受体（enzyme-linkedreceptor）

细胞内受体:为胞外亲脂性信号分子所激活 激素激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）SignalTransductionThenuclearreceptorsuperfamily二、信号转导中的蛋白质SignalTransductionSignalTransductionRelay：传播Transduceandamplify：转换和扩增Scaffoldandanchor：支架和锚定modulate：调节（一）信号开关（signalingswitches）分子开关（molecularswitch）指处于信号转导途径关键部位的一类蛋白质，它们可以接受上游信号而被活化（即进入到开启状态），进而将信号传递给下游的靶分子；又以一定的方式失活（即进入到关闭状态），从而终止信号的传导。（磷酸化和GTP结合）SignalTransductionSignalTransduction包括两大类：A，单体G蛋白（Monomericguaninenucleotidebindingproteins），又称为小GTP酶（SmallGTPase）或小G蛋白。如：Ras,Ran,Rho,Rac,Cdc42,Arf,EF－Tu.B，三聚体G蛋白（Trimericguaninenucleotidebindingproteins）。或称为大G蛋白（LargeGproteins）。如：Gs,Gi,Gq.与G蛋白受体偶联发挥作用。G蛋白（Guaninenucleotidebindingproteins,orGTP－bindingproteins,orGproteins）SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction（二）第二信使（secondmessenger）第二信使：配体受体结合触发的胞内释放的信号分子。包括cAMP、Ca2+、二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）、三磷酸肌醇（inositol1,4,5-triphosphate,IP3）等。其他的：PI(3,4,5)P3,IP4,IP6,sphingosine/ceramide,cADP-ribose,polyamines,polyphosphates,double-strandedRNA(dsRNA),etc.SignalTransduction1、环磷酸腺苷（cyclicAMP,cAMP）2、DAG和IP3SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）通过代谢产生两个第二信使：1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3动员细胞内质网中的内源钙到胞浆，提高了胞内钙浓度。DAG可活化与质膜结合的蛋白激酶C(PKC)。PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性丝／苏氨酸蛋白激酶。PKC是包括许多成员的分子家族，主要有PKC,PKC,PKC,PKC,,,,,等。PKC主要分布在胞浆中，呈非活性构象。当细胞受到刺激时，PIP2水解产生的IP3使胞浆中钙离子浓度升高，导致胞浆中的PKC转位到质膜内表面。另一方面，PIP2水解引起质膜上DAG瞬间积累，DAG使PKC跃迁为活性构象，磷酸化特殊蛋白上的丝／苏氨酸残基。

SignalTransductionSignalTransduction3、Ca2+ThefertilizationofaneggbyaspermtriggersanincreaseincytosolicCa2+.Ca2+活化各种钙结合蛋白，其中一种称为钙调素（Calmodulin，CaM）。钙调素有4个结构域，每个结构域可结合一个钙离子。钙调素本身无活性，当它与Ca2+

结合后，引起钙调素构象改变，使之与靶酶结合形成活化的钙调素－酶复合物，进而调节酶的活性。与Ca2+/Calmodulin结合的靶酶包括钙调素激酶（CaMK）家族。长时间维持胞浆中高浓度的Ca2+

会使细胞中毒，质膜和内质网上的钙泵可将胞浆中的Ca2+泵到细胞外和内质网腔中，使胞浆中的Ca2+浓度恢复到基态(10-7M)水平。SignalTransduction3、Ca2+SignalTransductionSignalTransduction4、NO信号SignalTransductionSignalTransduction（三）衔接体蛋白在描述信号通路时，有几种氨基酸顺序在不同的蛋白中重复出现，这些顺序参与许多种蛋白质的紧密折叠域的形成，是蛋白与蛋白之间、蛋白和膜油脂之间互相作用的媒介，将蛋白装配成能执行一系列反应的多分子功能元件，使受体到效应子的转导更为可靠，如Scrhomology（SH2）。三、信号通路SignalTransduction通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递

G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递

1)cAMP信号通路

2)磷脂酰肌醇信号通路（双信使信号通路）与酶偶联的受体介导的信号跨膜传递SignalTransductionSignalTransduction（一）、G蛋白偶联受体信号通路G蛋白偶联受体（Gproteins-coupledreceptor,GPCR）SignalTransductionSignalTransductionG活化后第二信使通路离子通道SignalTransductionG蛋白的失活cAMP信号通路SignalTransductionSignalTransduction信号的放大作用SignalTransductionSignalTransductionDAG/IP3信号体系（双信使途径）SignalTransductionSignalTransduction(1)受体大而复杂，为7次跨膜的受体超家族(7TMSRs,seventransmembranespanningcellsurfacereceptors,orSerpentinereceptors)，成员超过1000个。(2)配体分子一般较小，种类多。包括核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生物、趋化因子、神经递质、外激素、光子（受体为rhodopsin）、气味分子（odorantreceptors)、味觉分子、离子（包括质子）等，也包括肽类激素、糖蛋白激素等一些较大分子。G蛋白偶联受体介导信号通路的特点SignalTransduction(3)配体与受体结合后，受体通过构象改变而活化。(4)活化的受体首先与质膜内片上的三聚体G蛋白结合，再通过G蛋白的介导，活化下游靶蛋白（酶或离子通道）。(5)所传递信息和所引发的效应一般涉及细胞对机体外环境的反应，与各大感官的活动直接相关；通过对激素、神经递质、胞间信使分子等信号的接收，整合机体各个器官系统中的细胞活动；通路的活化过程快，细胞反应迅速。G蛋白偶联受体介导信号通路的特点SignalTransductionSignalTransduction（二）、酶偶联受体信号通路1，受体本身是蛋白激酶，包括：（1）受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases,RTKs)（2）受体丝/苏氨酸激酶：主要为转化生长因子TGF-（TransformingGrowthFactor-)受体家族。人类有27个成员。酶偶联受体的种类：SignalTransduction2，受体本身无激酶活性，但通过与其他激酶（一般为非受体蛋白质酪氨酸激酶，nonreceptortyrosinekinase）直接结合传递信号者，该类受体称为与蛋白质酪氨酸激酶联系的受体（Tyrosinekinase-linkedreceptors)。酶偶联受体的种类：SignalTransduction

SignalTransductionRTKsSignalTransductionSignalTransduction受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路SignalTransductionSignalTransductionSignalTransduction受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路信号转导：配体→受体→受体二聚化→受体的自磷酸化→激活RTK→胞内信号蛋白→启动信号转导RTK-Ras信号通路：配体→RTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修钸。GEF=guaninenucleotideexchangefactorSignalTransductionSignalTransduction（1）受体大多数为单跨膜蛋白。胞外区与配体结合，胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。（2）配体多为生长因子，与受体结合后，受体的活化是通过受体二聚体的形成实现的。（3）二聚体中靠近的受体胞内区互相磷酸化对方的酪氨酸蛋白激酶活性区，使受体通过自身磷酸化而活化。（4）活化的受体可以通过磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸残基传递信号。受体酪氨酸激酶信号通路的特点（1）SignalTransduction（5）活化的受体也可以通过与下游靶蛋白上的SH2

domain结合使靶蛋白活化。SH2、SH3为Src同源区（Srchomologyregion），可以特异结合磷酸化的特定酪氨酸残基位点。※下游靶蛋白可以是激酶也可以是适配分子（adaptor）。例如，适配分子GRB2，但本身无激酶活性。（6）激酶的活化虽非由三聚体G蛋白介导，但下游通路中常有单体G蛋白的参与。例如，Ras参与的信号通路，即TheRas/MAPKpathway。受体酪氨酸激酶信号通路的特点（2）SignalTransduction（7）所传递信息和所引发效应的特点常涉及细胞本身固有属性如生存、增殖、分化、运动、凋亡等重大过程及其调控。所激活的信号途径在细胞内常发生广泛的整合，作用过程相对迟缓，但对细胞的功能状态影响深