吉林省《生物化学》电子教案-肝的生物化学(人卫版)

第十六章肝的生物化学

【授课时间】2学时

【目的要求】

1．掌握生物转化的概念、类型。血红素的分解代谢

2．熟悉肝的物质代谢特点。

3．了解胆汁酸的代谢，血红素的生物合成。

【教学内容】

1．一般介绍：肝的物质代谢特点

2．一般介绍：肝的生物转化作用

3．一般介绍：胆汁酸代谢

4．详细介绍：血红素代谢

【授课学时】2学时

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第十六章肝的生物化学

第一节肝的物质代谢特点

第二节肝的生物转化作用

第三节胆汁酸代谢

第四节血红素代谢

第一节肝的物质代谢特点

时间教学内容备注

一、肝的糖、脂类、蛋白质代谢特点

肝的糖代谢特点

肝的脂类代谢特点

肝的蛋白质代谢特点

25ˊ二、肝的维生素、激素代谢特点

肝的维生素代谢特点

肝的激素代谢特点

许多激素在发挥其调节作用后，主要在肝内被分解转化、降低或失去

其生物活性，此过程称为激素的灭活。灭活过程对于激素作用的时间

及强度具有调控作用，灭活后的产物大部分随尿排出。一些类固醇激

素（如雌激素、醛固酮等）可在肝内与葡萄糖醛酸或活性硫酸等结合，

失去活性。一些肽类激素，也在肝内被水解“灭活”。严重肝病时，

激素的灭活作用降低，血中相应的激素水平升高，出现某些临床体征。

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第二节肝的生物转化作用

时间教学内容备注

一、生物转化的概念

非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其极性增加或活性

改变，而易于排出体外的这一过程称为生物转化作用

（biotransformation）。

25ˊ生物转化主要在肝中进行。

非营养物质来源有三：①体内合成的激素、神经递质和其他生物活性

物质；氨基酸分解产生的氨、胺以及胆色素等；②肠道吸收的胺、酚、

吲哚、硫化氢等；③由外界进入体内的药物、毒物、有机农药、色素

及食品添加剂等。

生物转化的特点：①多样性和连续性。即一种物质在体内可进行多种

生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行。②解毒与致毒的双

重性。经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少

数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）。

二、生物转化的类型

生物转化的化学反应概括为两相反应。第一相反应包括氧化、还原、

水解反应；第二相反应称为结合反应。少数物质只经过第一相反应即

可排出体外，但多数非营养物质如药物或毒物等经过第一相反应后，

其极性改变不够大，常续以第二相反应，才能排出体外。

（一）第一相反应

1．氧化反应肝细胞的微粒体、线粒体及胞液中含有多种氧化酶系，

催化不同类型的氧化反应。

（1）加单氧酶系（monooxygenase）：存在于微粒体中。由NADPH-细

胞色素P450还原酶（辅酶为FAD）及细胞色素b5所组成。可催化多

种化合物的羟化，与许多活性物质的合成、灭活及药物、毒物的生物

转化等过程有密切关系。

加单氧酶

RH+O+NADPH+H+ROH+NADP++HO

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（2）单胺氧化酶系（monoamineoxidase,MAO）：存在于肝的线粒体

中。此酶可催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛，后者再进一步氧

化为酸。

单胺氧化酶

RCHNH+O+HORCHO+NH+HO

2222322

（3）脱氢酶系：醇脱氢酶（alcoholdehydrogenase,ADH）和醛脱氢

酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）分别存在于肝细胞的胞液及微

粒体中。两者均以NAD+为辅酶，分别催化醇或醛氧化成相应的醛或

酸。如乙醇经醇脱氢酶催化下氧化成乙醛，乙醛再经醛脱氢酶催化生

成乙酸。

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醇脱氢酶醛脱氢酶

RCHORCOOH

RCH2OH

+HO+NAD+NADH+H+

NAD+NADH+H2

2．还原反应肝细胞微粒体中含有硝基还原酶（nitroreductase）

和偶氮还原酶类（azoreductase），反应时需要NADPH供氢，产物是

胺类。

3．水解反应肝细胞的胞液和微粒体中含有多种水解酶，如酯酶、

酰胺酶及糖苷酶等，它们分别催化酯类、酰胺类、糖苷类化合物的水

解，以降低或消除其生物活性。

酯酶

乙酰水杨酸水杨酸＋乙酸

水解

（二）第二相反应

结合反应（conjugationreaction），是体内最重要的生物转化方式。

凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物、激素均可与葡糖醛酸、硫酸、

谷胱甘肽、甘氨酸等发生结合反应，或进行酰基化、甲基化等反应。

以利于灭活或排出。其中以葡糖醛酸的结合反应最为重要和普遍。

1．葡糖醛酸结合反应肝细胞微粒体中含有葡糖醛酸基转移酶，该

酶以尿苷二磷酸α-葡糖醛酸（UDPGA）为供体，催化葡糖醛酸基转移

到多种含极性基团的化合物（如醇、酚、硫酸、胺及羧酸等）上，生

成葡糖醛酸苷。

UDPGA＋苯酚β-苯葡糖醛酸苷＋UDP

2．硫酸结合反应肝细胞中的硫酸转移酶，能将活性硫酸供体3，-

磷酸腺苷5，-磷酰硫酸（PAPS）中的硫酸基转移到多种醇、酚或芳

香族胺类分子上，生成硫酸酯化合物。如雌激素在肝中与硫酸结合而

灭活。

雌酮＋PAPS雌酮硫酸＋PAP

3．乙酰基反应各种芳香胺的氨基与活化的乙酰基供体——乙酰

CoA，在乙酰基转移酶催化下，生成乙酰基化合物。反应通式如下：

CH3CO~CoA+RNH2CH3CONHR+CoASH

4．甲基结合反应体内胺类活性物质或某些药物可在肝细胞胞液和

微粒体中的多种甲基酶催化下，由S-腺苷蛋氨酸（SAM）提供甲基，

通过甲基化灭活。如儿茶酚胺、5-羟色胺及组织胺等，可通过甲基化

而失去生物活性。

除上述结合反应外，还有谷胱甘肽、甘氨酸等结合反应。

三、影响生物转化的因素

生物转化作用常受年龄、性别及诱导物等诸多体内、外因素的影响。

如新生儿生物转化酶系发育不完善，对药物或毒物的耐受性较差，肝

微粒体葡糖醛酸转移酶在出生后才逐渐增加，8周才达到成人水平，

而体内90%的氯霉素是与葡糖醛酸结合后解毒，故新生儿易发生氯霉

素中毒。老年人由于器官退化，肝微粒体代谢药物的酶不易被诱导，

对药物的转化能力降低，易出现中毒现象。

肝实质病变时，肝血流量减少，生物转化功能及所需的酶活性降低，

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使药物或毒物的灭活速度下降，故对肝病病人用药应当慎重。某些药

物或毒物可诱导相关酶的合成，如长期服用苯巴比妥可诱导肝微粒体

混合功能氧化酶的合成，加速药物代谢过程，使机体对此类催眠药产

生耐药性。

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第三节胆汁酸代谢

时间教学内容备注

一、胆汁酸的生成

（一）初级胆汁酸的生成

胆固醇在肝细胞中经一系列酶的催化转变生成的胆汁酸称为初级胆

汁酸（primarybileacids）。

20ˊ1．游离型胆汁酸的生成在肝细胞中，胆固醇经7α-羟化酶（7α

-hydroxylase）的催化下，生成7α-羟胆固醇，然后再经氧化、还

原、羟化、侧链氧化等反应生成游离型胆汁酸，主要有胆酸和鹅脱氧

胆酸。

7α-羟化酶是胆汁酸合成的限速酶。7α-羟化酶受胆汁酸浓度的负反

馈调节。口服消胆胺或纤维素多的食物促进胆汁酸排泄，减少胆汁酸

的重吸收，解除对7α-羟化酶的抑制，加速胆固醇转化为胆汁酸，

可降低血清胆固醇。甲状腺激素能够增强7α-羟化酶的活性，促进

胆汁酸的合成。故甲亢时，血清胆固醇浓度降低。

2．结合型胆汁酸的生成胆酸或鹅脱氧胆酸可分别与牛磺酸或甘氨

酸结合形成结合型胆汁酸。

（二）次级胆汁酸的生成

结合型初级胆汁酸随胆汁排泌入肠道后，在小肠下端及大肠中，结合

型初级胆汁酸受细菌酶的作用，水解脱去甘氨酸或牛磺酸，生成游离

型初级胆汁酸，再在肠菌酶的作用下，胆酸转变为脱氧胆酸，鹅脱氧

胆酸转变为石胆酸。这种由初级胆汁酸在肠菌作用下形成的胆汁酸称

为次级胆汁酸。

（三）胆汁酸的肠肝循环

排入肠道的胆汁酸（包括初级、次级、结合型与游离型）中约95%以

上被重吸收入血，其余的随粪便排出。由肠道重吸收的胆汁酸（初级

的和次级的、结合型的和游离型的）经门静脉重新回到肝脏，在肝细

胞内，将游离型胆汁酸再重新合成为结合胆汁酸，并同新合成的结合

胆汁酸一同再随胆汁排入肠道，这一过程称为“胆汁酸的肠肝循环”。

胆汁酸肠肝循环使有限的胆汁酸发挥最大限度的乳化作用，以保证脂

类的消化吸收。因此，胆汁酸肠肝循环可以补充肝合成胆汁酸能力的

不足和人体对胆汁酸的生理需要。

二、胆汁酸的生理功用

促进脂类的消化吸收

抑制胆汁中胆固醇的析出

对胆固醇代谢的调控作用

胆汁酸浓度对胆汁酸生成的限速酶——7α-羟化酶和胆固醇合成的

限速酶——HMG-CoA还原酶均有抑制作用,进入肝的胆汁酸可同时抑

制这两种酶的活性。肝合成胆固醇的速度，可影响胆汁酸的生成。胆

汁酸代谢过程对体内胆固醇的代谢有重要的调控作用。

此外，某些肝病时，血清胆红素、谷丙转氨酶等肝功能指标正常情况

下，血清总胆酸可增高；当肝硬化活动性降到最低时，血清总胆酸仍

维持较高水平。认为血清总胆酸是反映肝实质损害的灵敏指标。

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第四节血红素代谢

时间教学内容备注

血红素的分解代谢

血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素（bilepigment）。它包

括胆绿素、胆红素、胆素原和胆素等。正常时主要随胆汁而排出体外。

胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不

20ˊ可逆的损害。

一、胆红素的生成

人体内的胆红素主要来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。

正常红细胞的寿命为120天。衰老的红细胞在肝、脾、骨髓的单核-

吞噬细胞的作用下破坏释放出血红蛋白，随后血红蛋白分解为珠蛋白

和血红素。珠蛋白按一般蛋白质代谢途径分解，血红素在血红素加氧

酶的催化下，将血红素铁卟啉环上的α甲炔基氧化断裂，释放CO、

Fe3+并生成胆绿素。胆绿素在胆绿素还原酶的作用下生成胆红素。

胆红素具有疏水亲脂性质，极易透过生物膜。当透过血脑屏障进入脑

组织，它能抑制大脑RNA和蛋白质的合成作用及糖代谢；与神经核团

结合可产生核黄疸，干扰脑细胞的正常代谢及功能，故胆红素是人体

的一种内源性毒物。

二、胆红素的运输

胆红素进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式存在并进行运

输。这种结合不仅增加胆红素的水溶性，有利于运输，而且不能自由

通透各种生物膜，这对于胆红素在血浆和组织间的分布具有重要意

义。磺胺类、甲状腺激素、脂肪酸及乙酰水杨酸等有机阴离子可通过

竞争胆红素的结合部位或改变清蛋白的构象，影响胆红素与清蛋白的

结合。

因该胆红素尚未进入肝进行生物转化的结合反应，故又称未结合胆红

素。

三、胆红素在肝中的转化

包括肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄。

（一）肝细胞对胆红素的摄取

肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当胆红素-清蛋白复合物随血液运

输到肝时，在肝细胞的窦状隙胆红素与清蛋白分离，在肝细胞的肝窦

侧细胞膜处被摄入细胞内。

摄入肝细胞内的胆红素与胞浆中的配体蛋白——Y蛋白（即谷胱甘肽

-S-转移酶glutathiones-trandferase，GST）或Z蛋白结合，被转

移至内质网而完成摄取过程。许多有机阴离子如类固醇、四溴酚酞磺

酸钠、甲状腺激素等具有与Y蛋白相同的结合部位，能竞争地抑制肝

细胞对胆红素的摄取。

（二）肝细胞对胆红素的转化作用

胆红素在内质网的胆红素-尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶

（UDP-glucuronyltransferase,UGT）的催化下，生成葡糖醛酸胆

红素（bilirubinglucuronide），称结合胆红素。

（三）肝对胆红素的排泄

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结合胆红素与胞浆中的GST结合被运往肝细胞的毛细胆管侧的胞膜

处排入毛细胆管，此过程对缺氧、感染、药物均敏感。肝内外的阻塞

或重症肝炎，均可导致排泄障碍，使结合胆红素逆流入血，尿中出现

胆红素。

血浆中的胆红素通过肝细胞膜特异受体、胞浆内载体蛋白和内质网的

葡糖醛酸基转移酶的共同作用，不断的被肝细胞摄取、结合、转化和

排泄，从而不断的被清除。

（四）胆红素在肠腔中的转化及肠肝循环

结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠道细菌β-葡萄糖苷酶的作用下

脱去葡糖醛酸基，并逐步还原生成无色的胆色素原。大部分胆素原随

粪便排出体外，在肠道下段与空气接触，被氧化为胆素。胆素呈黄褐

色，是粪便颜色的主要来源。正常成人每天从粪便排出的粪胆素原约

50～250mg。

肠道中生成的胆素原约10%～20%可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉

入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。小部

分进入体循环经肾随尿排出，即为尿胆素原。当接触空气后被氧化成

尿胆素，成为尿的主要颜色来源。正常人随尿排出约0.5～4.0mg胆

素。

（五）血清胆红素与黄疸

正常人血清胆红素总量小于17.1μmol/L，其中未结合胆红素约占

4/5，余为结合胆红素。凡能引起体内胆红素生成过多，或肝细胞对

胆红素摄取、转化、排泄过程发生障碍均可引起血浆胆红素浓度的升

高，称高胆红素血