非他汀类降脂药的临床应用评价演示文稿

非他汀类降脂药的临床应用评价演示文稿现在是1页\一共有59页\编辑于星期一优选非他汀类降脂药的临床应用评价现在是2页\一共有59页\编辑于星期一烟酸属水溶性维生素剂量大（超过作为维生素用途），能明显调节血脂代谢二十世纪五十年代，烟酸就作调脂药物用于临床目前仍然是临床常用的四大类调脂药物之一现在是3页\一共有59页\编辑于星期一烟酸降低TG作用强

抑制脂肪组织内甘油三酯酶活性减少游离脂肪酸释放抑制肝脏合成TG，抑制VLDL合成减少ApoB合成促进VLDL的分解代谢增强脂蛋白脂酶（LPL）活性的作用，促进血浆TG的水解现在是4页\一共有59页\编辑于星期一烟酸升高HDL-C明显作用机制？减少ApoAI分解代谢与TG降低有关现在是5页\一共有59页\编辑于星期一烟酸中度降低TC和LDL-CVLDL向LDL的转化减少抑制肝脏合成VLDL

并促进VLDL分解烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。现在是6页\一共有59页\编辑于星期一ATPIII对烟酸的评价（一）

主要作用降低LDL-C5–25%降低TG20–50%升高HDL-C15–35%副作用:面部发红、高糖血症、高尿酸血症、上消化道不适、肝毒性。禁忌证：肝脏疾病、严重痛风、消化性溃疡。现在是7页\一共有59页\编辑于星期一ATPIII对烟酸评价（二）

已证实的治疗益处减少主要冠脉事件可能降低总死亡率现在是8页\一共有59页\编辑于星期一为什么烟酸在临床应用不广泛？不良反应太常见病人耐受性差改变剂型有可能减少不良反应发生率现在是9页\一共有59页\编辑于星期一烟酸（Niacin)

药物剂型DrugForm

DoseRange立即释放 Immediaterelease 1.5–3g

(crystalline)延长释放Extendedrelease 1–2g持续释放Sustainedrelease 1–2g现在是10页\一共有59页\编辑于星期一NIASPAN®（诺之平）

PooledEfficacyData

FromTwoPlacebo-ControlledStudies +12 +2 +1 +2 73Placebo –13 +20 –12 –8 761500mgqhsPlacebo2000mgqhs1000mgqhsDose 0 –10 –3TC 40 41 41n +4 +22 +18HDL-C 0 –1 –28 –14 –21 –5TGLDL-CMeanPercentChangeFromBaselinetoWeek16*LipidResponsetoNIASPAN®Therapy* MeanpercentchangefrombaselineforallNIASPAN®doseswassignificantlydifferent

(P<0.05)fromplaceboforalllipidvariablesshown. n=numberofpatientsatbaseline. NIASPAN®[packageinsert].MiamiFla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.现在是11页\一共有59页\编辑于星期一PercentChangeFromBaselineinHDL-C:

Dose-EscalationStudy30252015105010%15%*22%*26%*5%%ChangeFromBaselineNIASPAN®Placebo*P<0.05vsplacebo. n=numberofpatientsenrolled.NIASPAN®[packageinsert].Miami,Fla:KosPharmaceuticals,Inc.;2003.Dose,mg500100015002000Placebo(n=87)(n=44)现在是12页\一共有59页\编辑于星期一HATS:PercentChangeinStenosis%*P=0.16forcomparisonwithplacebo;†P<0.001;‡P=0.004.HATS=HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.DatafromBrownBGetal.NEnglJMed.2001;345:1583-1592. Placebo Antioxidant Simvastatin/ Simvastatin/

vitamins* niacin† niacin/

antioxidants‡现在是13页\一共有59页\编辑于星期一辛伐他汀与烟酸合用的安全性与耐受性HDL-AtherosclerosisTreatmentStudy.（HATS）受试人群(160例CHD,包括25例DM)：平均辛伐他汀13mg/d，烟酸2.4g/d,3年.安全性辛伐他汀+烟酸组安慰剂组面红30%23%疲劳、恶心或肌痛9%5%SGOT>3倍3%1%CK>2倍3%4%尿酸升高18%15ZhaoXQetal.AmJCardiol2004;93:307现在是14页\一共有59页\编辑于星期一ARBITER-2ArterialBiologyforthe

InvestigationoftheTreatmentEffectsof

ReducingCholesterol(ARBITER)2降低胆固醇对动脉生物学影响的调查2TaylorAJ,SullenbergerLE,LeeHJetal..Circulation2004;现在是15页\一共有59页\编辑于星期一ARBITER-2随机、双盲、安慰剂对照研究受试者：167名冠心病患者患者HDL-C<45mg/dLLDL-C平均基线水平89±20mg/dL（<100mg/dL）现在是16页\一共有59页\编辑于星期一ARBITER-2入选前，大部分患者(95.8%)已经使用辛伐他汀平均4.8年，平均剂量35mg在他汀治疗基础上，联合使用ER烟酸1000mg/天149（89.2%）例最终完成12个月研究现在是17页\一共有59页\编辑于星期一安慰剂与ER烟酸组治疗前后CIMT变化比较安慰剂组：1年时CIMT增加0.044±0.011mm（P<0.001）ER烟酸组：1年时CIMT增加0.014±0.011mm(P=0.23).现在是18页\一共有59页\编辑于星期一结论对于确诊CHD合并低HDL-C患者,在长期应用他汀的基础上,加用缓释烟酸治疗可以延缓动脉粥样硬化的进展.现在是19页\一共有59页\编辑于星期一贝特类(又称苯氧芳酸类）氯贝特(clofibrate)，安妥明吉非贝齐（gemfibrozil），诺衡非诺贝特(fenofibrate)，力平之苯扎贝特(bezafibrate)，阿贝他益多酯（etofyllineclofibrate),多利酯利贝特（lifibrate)，降脂新辛普贝特（ciprofibate）现在是20页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂作用机制（一）增强脂蛋白酯酶的活性。从转录水平诱导脂蛋白酯酶表达。促进VLDL、CM、IDL等富含TG的脂蛋白颗粒中甘油三酯的水解。抑制肝细胞载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）基因的转录。现在是21页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂作用机制（二）抑制肝脏合成甘油三酯。抑制脂肪组织的激素敏感性酯酶，以减少游离脂肪酸的生成。减少肝脏中VLDL的合成与分泌。现在是22页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂作用机制（三）增加高密度脂蛋白合成。促进胆固醇逆转运。激活PPAR，诱导肝细胞载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)和载脂蛋白A-Ⅱ(ApoA-Ⅱ)基因的表达。现在是23页\一共有59页\编辑于星期一纤维芳酸类（贝特类）

主要作用降低LDL-C5–20%(TG正常者)可能升高LDL-C(TG升高者)降低TG20–50%升高HDL-C10–20%副作用:消化不良、胆石症、肌病禁忌证:严重肾病或肝病现在是24页\一共有59页\编辑于星期一纤维芳酸类已证实的治疗益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件现在是25页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂药适应证（一）原发性高甘油三酯血症TG>2.26mmol/L(>200mg/dL),TC<5.2mmol/L(<200mg/dL),首选,单一用。现在是26页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂药适应证（二）Ⅲ型高脂蛋白血症即家族性异常ß脂蛋白血症（FB）。特点：（1）VLDL升高（ßVLDL）；（2）IDL升高；（3）LDL低；（4）HDL低。贝特类能有效地降低FB患者的TG和TC浓度,，主要是降低VLDL-C和IDL-C，并升高原本偏低的HDL-C水平。现在是27页\一共有59页\编辑于星期一贝特类调脂药适应证（三）混合型高脂蛋白血症

—其特点为：TC和TG均升高；表现为VLDL-C、LDL-C浓度增高，sLDL增多，HDL-C降低。

—贝特类能有效地降低血浆TC、TG和VLDL-C浓度，升高HDL-C水平。也可中度降低LDL-C水平及sLDL颗粒。

现在是28页\一共有59页\编辑于星期一TheFenofibrateInterventionandEventLoweringinDiabetes(FIELD)TrialFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14现在是29页\一共有59页\编辑于星期一9,795PatientsFenofibrate200mg/day,n=4,895Placebo,n=4,900AverageFollow-up:5Yearsand500CHDEventsFIELDStudyInvestigators.Lancet2005,e-publicationNovember14StudyDesign5-yeardoubleblind,placebocontrolledstudyagainstabackgroundofusualcare,includingtheoptiontoaddotherlipid-modifyingtherapies现在是30页\一共有59页\编辑于星期一LipidEffectsofFenofibrateAfter4Months现在是31页\一共有59页\编辑于星期一P=0.16PrimaryEndPointPrimaryEndPointAdjustedforNewLipidLoweringTherapyP=0.01PrimaryEndPoint:CHDEvents(NonfatalMI+CHDDeath)现在是32页\一共有59页\编辑于星期一TotalCVDeventsHR=0.8995%CI=(0.80–0.99)p=0.035NNT≈70PlaceboFenofibrate现在是33页\一共有59页\编辑于星期一

贝特类调脂药小结贝特类药能明显地降低TG、升高HDL-C浓度，也能降低TC或LDL-C对以TG升高及以TG升高为主的混合型血脂异常的患者可选贝特类药长期服用贝特类药能延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性。贝特类药物降低冠心病死亡率和总死亡率仍需更多的临床试验证实。现在是34页\一共有59页\编辑于星期一

依折麦布:独特的作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的54%不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.

同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理现在是35页\一共有59页\编辑于星期一双重抑制针对胆固醇的两个来源强效降低LDL-C血浆胆固醇水平取决于合成和吸收两方面现在是36页\一共有59页\编辑于星期一依折麦布（益适纯®）三期临床研究

单药治疗的结果:疗效*Medianpercentchange;**p<0.01vs.placeboAdaptedfromDatafromRegistrationFile,MSP;KnoppRHetalJClinPract2003;57(5):363–368.LDL-C12周时从基线的平均改变％–20–15–10–505–18**+1TG*–8**0HDL-C–2+1**安慰剂(n=409)依折麦布10mg(n=1234)现在是37页\一共有59页\编辑于星期一依折麦布（益适纯®）与他汀类联合使用双重抑制强效调脂现在是38页\一共有59页\编辑于星期一益适纯®与他汀类联合用药与高剂量他汀比较益适纯10mg一天一次联合低剂量他汀治疗降低血浆LDL-C的疗效与高剂量他汀相当或更佳从基线开始的平均LDL-C改变%–40–200–60Atorv80mg(n=62)–54Ezetimibe10mg+atorv10mg(n=65)–53Sim80mg(n=66)–45Ezetimibe10mg+simv10mg(n=67)–46Lov40mg(n=73)–30Ezetimibe10mg+lov10mg(n=64)–34Prav40mg(n=69)–31Ezetimibe10mg+pravn10mg(n=71)–34现在是39页\一共有59页\编辑于星期一普罗布考历史回顾最初作为食品的添加剂，有防腐作用。1977年作为降脂药首先在美国上市。1981-1986年发表了两个大规模、跨地区、多中心的临床研究研究证明有抗AS作用。我国1996年正式生产使用。1997年Tardif等在《新英格兰杂志》上发表了著名的MVP试验。证明其能预防PTCA后再狭窄现在是40页\一共有59页\编辑于星期一普罗布考的主要药理作用降低血脂抗氧化作用抗动脉粥样硬化作用防治PTCA后再狭窄现在是41页\一共有59页\编辑于星期一

丙丁酚的抗氧化作用是维生素E的5~6倍，是尼莫地平、维拉帕米、卡托普利的16倍、95.5倍、104倍。BarnhartRL,etal.JLipidRes1989Nov;30(11):1703-10

BaumstarkMW,etal.ClinBiochem1992Oct;25(5):395-7

南京铁道医学院心血管研究室；南京铁道医学院学报，1996；15(2):70-73【丙丁酚：可用于临床的最强抗氧化剂】现在是42页\一共有59页\编辑于星期一TC15%LDL-C20%HDL-C34%?【丙丁酚的降脂作用】现在是43页\一共有59页\编辑于星期一丙丁酚加速肝外组织胆固醇的清除HDL颗粒变小HDL颗粒数量增多HDL与SR-B1的亲和力，使HDL的CE吸收入肝清除和吸收增加2倍。HDL的逆转运效率提高IshigamiMetal.EurJClinInvest,1997;27(4):285

OuJetal.BiochimicaetBiophysicaActa,1998;1393:153-160

AhmedAdlounietal.Atherosclerosis,2000;152:433-440

RinningerFetal.ArteriosclerThrombVascBiol,1999;19:1325-1332现在是44页\一共有59页\编辑于星期一〖试验背景资料〗MVP试验1997年首次发表第一阶段研究成果，并在1996年69届AHA学术年会做专题报告，引起轰动。首篇MVP试验论文发表后，MVP小组又在1998年，1999年，2001年，2002年相继发表了4篇后续研究成果论文。“这一新研究非常令人鼓舞，因为它是说明药物在降低再狭窄方面有显著作用的第一项真正设计很好的临床试验”。“这一惊人的研究成果除了本身实际应用价值，更引起了有关PTCA再狭窄机制研究的挑战性问题”。——PeterLibby，BrighamandWomen‘sHospitalLibbyP,etal.NEnglJMed1997Aug7;337(6):418-9现在是45页\一共有59页\编辑于星期一作用特点（一）对纯合子型家族性高胆固醇血症有最佳疗效，可用于儿童。消除跟腱黄瘤作用居调脂药首位抗氧化作用居调脂药和抗氧化药首位现在是46页\一共有59页\编辑于星期一作用特点（二）对HDL作用独特，促进RCT。抗AS和预防PTCA后再狭窄作用强大。在抗衰老作用和治疗免疫性疾病方面有独特作用。价格便宜，副作用少。现在是47页\一共有59页\编辑于星期一胆酸螯合剂

中文 英文 剂量范围消胆胺Cholestyramine 4–16g降胆胺Colestipol 5–20g

现在是48页\一共有59页\编辑于星期一胆酸鳌合物对脂质代谢的影响

LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸

胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A现在是49页\一共有59页\编辑于星期一胆酸螯合剂主要作用降低LDL-C15-30%升高HDL-C3-5%可能升高TG副作用胃肠道不适/便秘影响其他药物的吸收禁忌证III高脂血症TG升高（尤其是TG>400mg/dL)现在是50页\一共有59页\编辑于星期一胆酸螯合剂

已证实的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率现在是51页\一共有59页\编辑于星期一【天然降血脂药物】脂可平现在是52页\一共有59页\编辑于星期一主要成分姜黄素化学名：阿魏酰甲烷英文名：Turmeric分子式：C21H20O6【脂可平】现在是53页\一共有59页\编