他克莫司的不良反应

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陈斌，马爱民，林建群

他克莫司(FK506)作为一种强有力的免疫抑制剂，1999年开始应用于我国器官移植的临床实践中。该药不良反应发生率较低，主要为肝毒性、肾毒性，也可见神经毒性、胃肠道反应、血液系统等。本文综述该药近几年在国内报道的药物不良反应。

1致肥厚型心肌病

杨震坤等报道1患者，女性，48岁。于1995年进行了再次同种肾移植术，术后长期应用环孢素A+泼尼松抗排斥治疗，1999年起，除应用原免疫抑制剂外，加用霉酚酸酯。2023年7月起改用霉酚酸酯+他克莫司(FK506)+泼尼松抗排斥治疗，血清肌酐稳定在180μmol／L。FK506剂量为1～2mg，1日2次，平日血药浓度控制在3～5μg／L。2023年10月因活动后心前区闷痛3个月，加重1周入院。入院前2周未监测血药浓度，FK506剂量为2mg，1日2次。心电图检查提醒左心室肥厚伴ST-2T改变。超声心动图提醒梗阻性肥厚型心肌病。患者2023年9月的超声心动图未发现有肥厚型心肌病表现。急查FK506血药浓度为14.7μg／L，考虑梗阻性肥厚型心肌病可能与FK506有关。因此，严格控制该药物剂量，辅以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)改善左室重构，β受体阻滞舒缓心肌，缓解左室流出道梗阻。治疗1周后，患者病症明

显缓解，胸骨左缘收缩期杂意消失。FK506血药浓度下降至8μg／L，超声心动图复查显示室间隔厚度下降至14.5mm，左室流出道收缩期流速＜2m／s，肾功能无变化。

2致肝功能损害

张晋萍等报道1例，男性，66岁。因慢性肾功能能不全、高血压，于2023年4月15日行同种异体肾移植术。手术顺利，术后即行抗感染、抗排异、降血压治疗。所用主要药物为：拉氧头孢(噻吗灵)1.0g静滴，1日1次，甲泼尼龙200mg静滴，1日1次；口服霉酚酸酯(骁悉)1.0g，1日2次，硝苯地平控释片1.0g，1日2次。术后3天检查ALT26.9U／L，AST36.9U／L，BUN9.2mmol／L，Cr163μmol／L，WBC17.7×10^9／L，Hb89g／L。4月18日开始口服免疫抑制剂他克莫司4mg，1日2次。4月23日ALT269.3U／L，AST239.2U／L，他克莫司血药浓度为7．78μg／L，(正常血药浓度5～15μg／L)。马上停用他克莫司，改服环孢素100mg，1日2次进行免疫抑制治疗，并同时给予保肝药硫普罗宁0.2静滴，1日1次，口服水飞蓟素140mg，1日3次，2周后复查肝功能恢复正常。

3致肾功能异常

陈业辉等等报道1例，男性，52岁。因尿毒症于2023年行肾移植术，术前血常规及肝功能均正常。术后第三天开始用三联免疫抑制治疗方案：他克莫司5mg，1日2次，麦考酚酸酯1.0g，1日2次，泼尼松

30mg，1日1次，术后第三天肾功能已恢复正常，术后第九天开始出现肝功能损害(丙氨酸转氨酶升高)及移植肾功能损害(血肌酐值开始呈上升趋势)，术后第十一天血肌酐开始超过正常值范围，术后第十二天测他克莫司血药浓度高达26.1μg／L，迅速减少他克莫司的治疗剂量后，移植肾功能逐渐恢复正常。

4致神经毒性

魏淑责等观测了肝移植痛人16例，其中男性14例，女性2例；年龄29～56岁，均进行异体肝脏移植术。分别记录16例肝移植术后患者3～30d，31～90d，91～180d及＞181～761d不同时间段服用他克莫司剂量，检测血浆中他克莫司血药浓度，观测他克莫司对神经系统的毒副作用，根据神经损害程度人为分成3型：Ⅰ型(狂躁型)表现为自身行为失控、狂躁、多动；Ⅱ型(感情型)表现为易烦、好怒冲动、感情脆弱、易哭、失眠、多梦；Ⅲ型(周边神经型)表现为手颤、口唇麻木，并进行对比观测。

结果显示术后15d内16例患者中13例出现手颤，其中8例严重震颤，3例出现短时口唇麻木(Ⅲ型)，16例均出现易烦、好怒、失眠多梦、感情脆弱、冲动易器等，其中9例明显(Ⅱ型)，16例中2例出现短时自身行为失控、狂躁、多动(Ⅰ型)，检测他克莫司血液浓度＞30μg／L，减少他克莫司使用量后病症消失。术后31～90d，16例中有14例出现手震颤，但较术后＜30d组有明显减轻，16例中13例仍有型神经损害微弱表现，出现1例自身行为严重失控、狂躁骂人、要跳楼、24h不眠(Ⅰ

型)反应，检测他克莫司浓度＞30μg／L，减用他克莫司用量后病症完全消失。91～180d，有5例出现和型表现，但都十分微弱，＞181d后他克莫司用量明显减少，全组无1例出现神经毒性副反应，资料结果显示他克莫司用量在30d内用量平均为(5±1.5)mg／d，与181d后(3±0.5)mg／d比较，神经毒性副反应有极显著性差异P＜0.01，＜30d组他克莫司血药浓度平均(18.5±3.1)μg／L与＞>181d组(7±1.8μg／L)比较，神经毒性副反应也有极显著性差异。

戴志凌等报道1例，女，44岁。行同位异体肝移植后开始用他克莫司0.21mg／(kg·d)，胃管注入。当其次次用药后，患者出现视幻觉，主诉呼吸困难、无力，查体见四肢肌张力、肌力、腱反射弱、由于患者血药浓度控制不理想，几次调整他克莫司剂量，患者又出现肌力减弱，还表现为肠鸣音减弱，肠麻痹。调整剂量至0.13mg／(kg·d)后，患者状况好转。

5引起急性造血功能中止

苏雁华等报道2例。例1，女性，25岁。行同种异体。肾移植术。给予口服骁悉1.0g，1日2次，他克莫司5mg，1日2次。他克莫司血药浓度维持在8.0～10μg／L。术后20d血红蛋白进行性下降，降至68g／L伴网织红细胞减少。术后肾功能恢复正常，无出血和溶血的证据。骨髓穿刺检查示：骨髓增生明显活跃Ⅱ级，全片见巨核细胞46个，粒系占85％，红系严重减低占1％，可见巨大原始红细胞。诊断为急性造血功能中止。考虑是他克莫司所致，逐渐减量至停药，同时给予环孢素、

康力龙口服，促红细胞生成素1周3次皮下注射。4周后骨髓红系造血功能恢复，血红蛋白上升。例2，男性，26岁。因血友病行脾移植术。术后接受他克莫司1日10mg治疗，血药浓度维持在5～10μg／L。术后早期患者无不良反应，移植脾成活良好。术后1个月出血，全血细胞减少，血常规：红细胞125×10^9／L，血红蛋白40g／L，白细胞1.5×10^9／L，血小板3×10^9／L，给予甲强龙冲击治疗及60Co照射局部移植脾。照射10次后，白细胞、血小板逐渐上升至正常，血红蛋白无改善。临床上无出血和溶血证据。骨髓穿刺检查示骨髓增生Ⅲ级，红系增生6％，均为原始大红细胞。诊断急性造血功能中止。考虑贫血为他克莫司所致。改用CsA4个月后，骨髓红系造血功能恢复，血红蛋白上升至正常。

6常规剂量导致免疫抑制过度

马玉奎等报道1例，男性，34岁。行肝移植术1个月后进普通饮食，肝功能正常，他克莫司的用量为1日4mg，同时服用泼尼松1日10mg，抗生素及抗真菌药停用，他克莫司血浓度为9.55μg／L。T淋巴细胞亚群测定：CD3、CD4和CD8分别为20.9％、12.7％和6.7％，均严重低于正常值。术后37d开始出现发热，白细胞14.6×10^9／L，N0.87；胆汁培养出较多D群链球菌，血培养有粪肠球菌生长，为全身广泛性感染。对移植肝作穿刺活组织检查，未发现排斥反应，肝功能指标中仅白蛋白下降。予以抗生素治疗，停用泼尼松，并将他克莫司逐渐减量至1mg／d，2周后血药浓度降为5.01μg／L，患者的感染逐渐被控制，复查血

常规和肝功能恢复正常，CD3、CD4和CD8分别为48.8％、21.7％和24.2％。

7中毒诱发药物性糖尿病

李馨等报道1例，女性，89岁。行肾移植手术给予他克莫司4mg／d，骁悉0.5g，1日2次口服。连续抗排异治疗2个月后，患者出现头晕、乏力、坐骨神经痛及多饮多尿病症。检测他克莫司的血药浓度由12.3μg