内分泌若干进展课件

内分泌系统若干进展历史回顾1早期认识

独立学科（<1百年）

激素生理生化腺体功能紊乱的临床描述

分析测试技术的革新

五十年代后较快发展

分子生物学、细胞生物学、免疫学等新理论、新技术八十年代后期内分泌各领域革命性变化历史回顾21849年,德国Berthdd《睾丸的移植》雄鸡睾丸摘除和植回，人类探索内分泌腺功能，第一颗种子1855年法国ClaudBernard提出Internalsecvetion概念：组织细胞将一些物质直接分泌入血1855年美国T.Addison证实了内分泌腺疾病1889年Brown-Seqanrd实验，睾丸具有内分泌作用1891年美国Murray用870头甲状腺提取物成功替代治疗一名甲状腺破坏妇女1902年英国Bayliss和Starling创造新名词Hormone，宣告内分泌科学诞生1921年第一个被广泛用于临床的激素：Ins、Benting和Best1912~1932年人类逐步弄清了下丘脑-腺垂体-靶腺关系1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)内分泌学史上诺贝尔获得者21977年美国R.Yalow女士，RIAR.Guillemin，下丘脑肽类促垂体素A.Schally1982年瑞典Bergstrom，PGSamuelson，PG作用方式

美国Vsne，PG与炎症反应1998年Furchgott,Ignarro,Murad，NO☁基础内分泌学进展☁临床内分泌学进展☁基础内分泌学进展♪

内分泌概念的发展与更新♪内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系♪激素作用机制认识的深化☛激素和内分泌概念的发展☞广义激素概念☞激素分泌方式

血分泌旁（邻）分泌（paracrine）并列分泌（juxtacrine）自分泌（autocrine）腔分泌（solinocrine）胞内分泌（intracrine）神经分泌（neurocrine）神经内分泌（neuroendocrine）☞广义激素概念Hormone——horma（希腊）激活经典概念：内分泌器官产生并释放入血循环转运到靶组织发挥效应的微量化学物质Endocrine广义概念：细胞-细胞间质信息传递的化学信使的总称☞激素分泌方式1血分泌旁（邻）分泌（paracrine）：释出后扩散至周围细胞，与受体结合发挥效应，不释放入血，仅以局部高深度起作用。并列分泌（juxtacrine）：膜锚定的或基质固定的配体与基其接触的细胞相作用的方式。分泌物不出胞，而是位于质膜上。如Fas配体（膜表面）——靶细胞膜受体Fas蛋白结合→使靶细胞发生凋亡(apoptosis)。☞激素分泌方式2自分泌（autocrine）：细胞分泌的化学信使作用于细胞本身，分泌物不被血液稀释，局部作用浓度也很高

腔分泌（solinocrine）：胃肠道内分泌细胞分泌激素入肠腔，调节部分肠道功能。胞内分泌（intracrine）：活性物质不出胞，直接在胞内发挥作用。☞激素分泌方式3

●神经分泌（neurocrine）：递质由突触前膜分泌作用于突触后膜神经调制(modulation)：某些神经元释放的神经肽类（调质）通过自由扩散方式作用于邻近神经元,调节其突触前膜递质的释放或后膜对递质的反应。●神经内分泌（neuroendocrine）：下丘脑神经元合成神经激素由轴突输送到垂体后叶再释放入篾或经垂体门脉作用于垂体前叶。☛内分泌生理概念的变化一种内分泌细胞产生——几种激素

如同一垂体细胞LH、FSH同一激素——不同部分的内分泌细胞产生

如SS：下丘脑神经元，甲状腺C细胞，胰岛素D细胞，肠上皮细胞异位激素综合征——伴瘤内分泌综合征POMC1-91

β-LPH

β-内啡肽

α-MSH

β-MSH

γ-内啡肽

γ-LPH

α-内啡肽

甲脑啡肽

1-76

N-POMC

1-39

ACTH

1~1341~5861~911~5861~7761~7661~65♪内分泌概念的发展与更新☛激素与内分泌概念的发展☛内分泌生理概念的变化☛内分泌系统的扩展下丘脑-垂体-性腺轴抑制素（inhibin）激活素（aitivin）卵泡抑素（follistatin）

GnRH、激活素（+）垂体FSH亚基表达抑制素、卵泡抑素、E、P（－）抑制素受体和FSH共定位在垂体促性腺激素细胞上排卵前LH分泌高峰机理雌激素／抑制素：垂体GnRH受体数目上调激活素／卵泡抑素：调节GnRH受体上激活（GARS）☛内分泌扩展2消化道激素：40余种胃泌素（gastrin）、抑胃肽、胃动素、胆囊收缩素（CCK）、生长抑素（SS）、血管活性肠肽、胃泌素释放肽、胰高血糖素、ACTH、TRH消化道内分泌细胞：

A、B、D、E、C、G、K、L、N作用方式：

内分泌或远距分泌、旁分泌、神经分泌、外分泌、自分泌肾脏内分泌－RAS系统

血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II替代途径(胃促胰酶等)AT1受体G蛋白质生理反应AT2受体未知的转导?功能肾素ACE血管紧张素(AT)受体拮抗剂(ARB)缓激肽无活性片断xxx①②③ACEI抑制ACE后Ang-(1-7)降解减少；AngI水平升高，转化为Ang-(1-7)增加ACEI升高Ang-(1-7)的两条途径血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体ACE肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受体ACE激肽释放酶－激肽系统

(Kallikrein－KininSystem，KKS)激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2

受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACERAS系统全貌，

及其与KKS系统的有机联系肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)

受体ACE激肽原激肽释放酶缓激肽(BK)BKB2

受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA无活性肽ACE血管紧张素原肾素血管紧张素IAngIIAT1

受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体肾脏内分泌－EPO甲状腺激素糖皮质激素贫血、缺血低氧血症血管收缩药甲减、饥饿垂体切除高氧症多血症耗氧增加供氧减少耗氧减少供氧增加肾脏氧含量↓肾脏氧含量↑EPO

↑

EPO↓造血干细胞向红细胞分化↑

造血干细胞向红细胞分化↓

VD3→25(OH)-D3→1,25(OH)2D3

肠腔小肠粘膜细胞血液Ca＋＋Ca＋＋Na＋Ca＋＋Na＋Ca＋＋-蛋白结合钙1,25(OH)2D31,25(OH)2D3

蛋白结合钙蛋白结合钙特异蛋白合成线粒体DNA/蛋白质→RNA肝肾骨细胞肾脏内分泌－1,25(OH)2D3

脱氢紫外线照射胆固醇7脱氢胆固醇（皮肤）1-羟化1.25二羟胆骨化醇25羟胆骨化醇（肾脏）

胆骨化醇25-羟化肝脏1，25二羟胆骨化醇的形成过程PTH甲状旁腺素CT降钙素维生素D1,25(OH)2-D325-OH-D3低血钙高血钙肾脏：Ca++再吸收↑HPO-排出↑骨骼：Ca++再吸收↑小肠：Ca++运转↓骨骼：Ca++再吸收↓小肠：Ca++运转↑Ca++浓度↑Ca++浓度↓＋？—钙代谢的激素调节☁基础内分泌学进展♪

内分泌概念的发展与更新♪内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系♪激素作用机制认识的深化♪内分泌功能调节及N-E-J网相互联系20世纪20年代以前：NS和ES彼此独立1928年，下丘脑神经细胞具有内分泌细胞特征50年代，下丘脑调控垂体功能假说70～80年代，TRH、GnRH、RHRH、CRH分离纯化1998年，PRLRHN-E-J网络联系共享信息分子及其受体、信息转导相似免疫细胞可分泌经典概念的激素如GH、PRL，并存在GH及PRL受体环孢素拮抗PRL对T淋巴细胞作用，●经典概念的免疫分子IL1、IL2具有调节内分泌系统功能☁基础内分泌学进展♪

内分泌概念的发展与更新♪内分泌功能的调节及神经-内分泌-免疫网相互联系♪

激素作用机制认识的深化♪

激素作用机制认识的深化第二信使膜受体核受体信号转导特点细胞信号转导系统的网络概念第二信使：胞内信使Ca2＋环化核苷酸cAMPcGMPcADP核糖脂质信使：肌醇三磷酸（IP3）

二酰甘油（DG）

花生四烯酸（AA）神经酰胺（ceramide）气体性信使：NOCO受体分类1亲脂性激素：核受体亲水性激素：膜受体（按结构）

七穿膜受体（7TM）：受体蛋白弯曲如蛇，穿膜7次

四穿膜受体（4TM）：离子通道型，五聚体

单穿膜受体受体分类2膜受体分类（按功能）

离子通道型：一旦结合配体，通道即开放，离子顺浓度差进入胞内，如N-Ach受体，GABA

与G蛋白偶联的受体：cAMP、Ca、DAG为第二信使

具有内在酶活性的受体：一旦结合配体即具酶活性鸟苷酸环化酶受体：如ANP受体

丝氨酸/苏氨酸激酶：TGF-βⅡ受体

酪氨酸蛋白激酶受体：大多数生长因子受体

磷酸酶受体膜受体信号转导信息途径cAMP信号转导途径DAG、IP3及Ca＋＋信号转导途径cAMP信号转导途径RHGTP调节蛋白ACATP5’AMPcAMP2cAMPⓇ-cAMP

Ⓡ-cAMPⒸⓇⒸⓇⒸⒸ

无活性PKC有活性PKC蛋白质磷蛋白PiH2O生理效应ⓅⓇ

PKC调节亚基ⒸPKC催化亚基cAMP生物效应效应：糖、脂代谢、酶的诱导、离子转运、分泌活动、类固醇合成、基因调控、细胞生长及增殖等快速反应（核外反应）

糖原分解、糖原异生、脂肪分解等，只需激活原已存在的酶蛋白，反应发生迅速核内效应：促进基因转录

PKA→cAMP反应元件结合蛋白（CRER）磷酸化→转移核内→靶基因上游cAMP反应元件（RE）→转录调控GTP磷脂酶CPKCADPATPPSDGDGIP3PIP2Ca蛋白激酶（无活性）ATPADP内质网Ca2＋CaM蛋白质Ca2＋Ca2＋／CaM

Ca蛋白激酶（有活性）蛋白质蛋白质蛋白质PPDAG、IP3及Ca＋＋信号转导途径血小板表面的受体黏附受体GPIb/IX------vWF

受体，高剪切应力GPIa/IIa------胶原受体，低剪切应力GPIV、GPVI----胶原受体，低剪切应力聚集受体GPIIb/IIIa------纤维蛋白原等受体激动剂受体5-HT受体ADP受体凝血酶受体TXA2受体肾上腺素受体花生四烯酸受体抗血小板药物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTxA2胶原纤维蛋白原GPIIb/IIIa

拮抗剂抵克力得氯吡格雷ASPE1腺苷ADPAMP前列环素潘生丁摄取酪氨酸激酶型受体的信号转导激素：Ins、IGF-1及多种生长因子激素＋受体（单穿膜）→受体酪氨酸基磷酸化受体：胞外区为激素特异性结合区

胞内区为酪氨酸蛋白激酶区细胞膜Tyr蛋白磷酸酶蛋白激酶丝／苏氨酸蛋白激酶丝／苏氨酸蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶Ser-ⓟThr-ⓟSerThrSer-ⓟThr-ⓟTyr-ⓟSerThrTyrTyr-ⓟTyr代谢细胞运输细胞周期转录翻译内吞粘附增殖分化凋亡机能维持Tyr蛋白激酶酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导（TAK－STAT）激素：GH、PRL、EPO、Leptin、IL、INF等鸟氨酸环化酶型受体信号转导途径受体：单穿膜受体胞内区含鸟苷酸环化酶第二信使：cGMP

激素＋受体→

鸟氨酸环化酶活化GTP→

cGMP→

PKG激活

→蛋白质磷酸化→生物学效应激素：心房利钠肽

丝／苏氨酸激酶型受体的信号转导途径活性分子：TGFβ、激活素、抑制素、骨形成蛋白（BMP）核受体（结构与功能）激素结合区：识别并结合激素受体的聚化受体HSP90相互作用定位于核内激活转录DNA结合区（DBD）：与DNA结合，调控基因转录转录激活区：与转录起始复合物互相作用调节转录铰链区：受体定位允许受体蛋白弯曲、变构信号转导特点转导速率离子通道型受体：速度极快、瞬时、NS

配体+离子通道型受体→通道开放→离子跨膜流动转导信号代谢性受体：较缓慢的生理反应受体激活→

G蛋白-效应酶-第二信使信号系统细胞信号转导系统的网络概念信号的发散

一种信号可以激活一种以上受体一种信号可以激活多种细胞内信号转导通路一种信号转导通路的成分可激活另一信号通路信号会聚、整合信号转导通路间相互协同信号转导通路间相互拮抗☁临床内分泌学进展内分泌疾病病因及发病机制内分泌疾病诊断及方法学进展内分泌疾病治疗进展内分泌疾病病因及发病机制糖尿病

胰岛素抵抗

胰岛B细胞功能减退

磺脲类药物受体及其临床意义Graves甲状腺功能亢进定义胰岛素抵抗发生机制胰岛素抵抗与２型糖尿病的关系胰岛素抵抗与代谢综合征治疗胰岛素抵抗概述胰岛素抵抗:定义胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素抵抗胰岛素敏感性降低2-DM:胰岛素抵抗和细胞功能障碍

导致葡萄糖和脂质代谢异常`

胰腺

-细胞

胰岛素抵抗高血糖

胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量脂肪组织

减少葡萄糖转运，降低GLUT4活性脂溶解增加+-血浆胰岛素水平降低增加葡萄糖输出增加TNF

Resistin?血浆FFA升高ββααInspp激活Tyr-KIRS-1p+SH2(PI3-K)IRS-2p+细胞代谢和生长需更多的InsTyr-K:络氨酸激酶IRS:胰岛素受体底物SH2:信号蛋白PI3-K:磷脂酰肌醇3激酶胰岛素抵抗发生机理GluGlut4转移Glut4脂肪组织源性TNF——脂肪组织源性TNF—

IR的病因基因突变（＜10%）胰岛素受体GLUT4信号传导障碍常见型（＞90%）未定少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄

妊娠药物血糖↑

IR

遗传因素

环境因素组织器官水平的IR表现骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖酵解↑NO↓，内皮素↑亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上

胰岛素受体前抵抗胰岛素抗体胰岛素分子结构异常

胰岛素降解加速

胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素

图：胰岛素受体基因突变的类型及其与受体功能的关系。内质网体溶酶体内小体胞饮，再生，降解跨膜信号胰岛素结合向质膜移位受体合成突变类型xxxxx12345胰岛素受体异常致胰岛素抵抗胰岛素作用：受体后事件（IRS下游）胰岛素受体基因表达葡萄糖摄取糖原合成糖氧化蛋白质合成DNA合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位葡萄糖摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3KIRSs-PI-3K－GLUT4功能障碍葡萄糖摄取↓→葡萄糖利用下降新合成文迪雅

转位

胰岛素葡萄糖Youngetal,1995,Diabetes,44,1087-1092文迪雅增强脂肪细胞中Ins刺激的GLUT-4转位4003002001000血糖代谢率(mg/min/m)2正常糖尿病血糖控制不良糖尿病血糖控制良好继发性胰岛素抵抗：糖毒性GarveyTWetal.Diabetes.1985;34:222-234.2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能126mg/dL患糖尿病的年数AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.局部脂肪代谢IGG过多的脂肪酸过多的游离脂肪酸IIGGG

脂肪体积皮下脂肪组织内脏的脂肪组织AfterP.Arner

脂肪体积

脂肪分解率肌肉肝脏游离脂肪酸氧化

游离脂肪酸氧化糖异生葡萄糖利用高血糖脂肪脂肪分解游离脂肪酸动员BodenG.ProcAssocAmPhysicians1999.游离脂肪酸在高血糖中的作用易位游离脂肪酸对糖代谢的作用PKC葡萄糖FFAFAcyl-CoA丝氨酸磷酸化GLUT4mRNADresnerAetal.JClinInvest1999;103:253–259;ClineGWetal.NEnglJMed1999;341:240–246.酪氨酸磷酸化IRSp110p85胰岛素胰岛素受体ATP(-)(-)(-)双重受损2型糖尿病胰岛素作用下降胰岛素抵抗细胞功能下降胰岛素分泌功能性缺陷2型糖尿病的阶段细胞功能

(%)餐后高血糖糖耐量异常２-DM第一阶段２-DM第二阶段２-DM第三阶段2510075050-12-10-6-20261014离确诊时间（年）LebovitzH.DiabetesReview1999;7:139–153.细胞功能受损２型糖尿病胰岛素分泌第一时相分泌消失胰岛素分泌延迟进行性胰岛素反应下降相关的胰岛素产生减少相对于胰岛素作用胰岛素反应下降0-3030-30030分钟10060402080=静脉注射20克葡萄糖PfeiferMAetal.AmJMed1981;70:578–588.２型糖尿病胰岛b细胞功能减退静脉注射葡萄糖后的快速胰岛素反应血浆胰岛素(mU/mL)2型糖尿病对照0Palmeretal.JClinInvest1976;58:565–570.2型糖尿病胰腺b细胞功能下降静脉注射葡萄糖和精氨酸产生的快速胰岛素反应分钟血浆胰岛素(mU/mL)-2024681001020304050-2024681001020304050对照l2型糖尿病精氨酸葡萄糖磺脲类药物受体及其临床意义磺脲类药物及其受体的

历史回顾1984：膜片钳技术确定磺脲类药物阻断β细胞膜的ATP敏感性钾离子通道（KATP）1995：发现人心肌/心血管平滑肌细胞上有SUR-2A,2B胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系磺脲类基团磺脲基团和苯氨酸基团SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia1999格列苯脲瑞格列奈格列美脲OOHNHNOSOOOOHOOHNHNHNOCIND-860OSOOHNHNOSOOOHNHNBSBSSBB瑞易宁（格列吡嗪）OHNOSOOHNHN胰岛素促分泌剂

--化学结构与功能的关系磺脲类药物受体存在的部位SUR1/Kir6.2胰岛β细胞SUR2A/Kir6.2心脏SUR2B/Kir6.2血管平滑肌FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.KATP

通道的生理作用存在部位胰岛细胞心肌细胞血管平滑肌细胞刺激状态血糖浓度增加时关闭缺血和缺氧状态下开放作用胰岛素分泌1. 减少心肌耗能2. 潜在心律失常 缺血预适应血管扩张FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.KATP通道的基础状态开放关闭关闭缺血和缺氧状态下开放缺血预适应现象心外膜上一根动脉的长时间堵塞造成心肌梗塞同一血管反复短暂的堵塞使得心肌在之后的长时间堵塞中形成较小的梗塞灶（缺血预适应现象）

IP是一种强力的内源性机制，心脏保护自身免于致死性的缺血。

当发生轻度心肌缺血，心脏KATP

通道自动开放时，出现IP

抑制心脏

KATP

通道开放的药物对缺血的心肌可能有害，因为KATP