神经内分泌肿瘤

神经内分泌肿瘤第1页，共25页，2023年，2月20日，星期一pNENs流行病学（国外数据）美国SEER数据库：过去30年，NENs发病率的上升幅度达500%NENs发病率约为5.25/10万，其中GEP-NENs占65%～75%GEP-NENs是仅次于结直肠癌的胃肠道第二位肿瘤日本的资料：pNENs的发病率为2.23/100,000/年其中无功能pNENs占全部NENs的47%第2页，共25页，2023年，2月20日，星期一定义

神经内分泌肿瘤（NETs）是起源于广义的神经内分泌细胞的恶性肿瘤，有共同的神经内分泌标志。原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤（NETs）起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成。所有的神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。第3页，共25页，2023年，2月20日，星期一临床表现NENs的症状和体征不典型，临床表现多样，因此经常延误诊断大多数的NENs确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了根治性手术机会pNENs分为功能性和无功能性两大类功能性pNENs胰岛素瘤胃泌素瘤（卓艾综合征，Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES）罕见的功能性pNENs（rarefunctionalp-NENs，RFT）无功能性pNENs第4页，共25页，2023年，2月20日，星期一

pNENs概况及常见病种的临床表现肿瘤类型所占比例(%)分泌激素恶性肿瘤所占

比例(%)

主要症状功能性pNENs常见

胰岛素瘤20-30胰岛素<10低血糖，中枢神经系统症状

胃泌素瘤15-20胃泌素60-90难治性消化道溃疡、上腹部疼痛、腹泻等卓艾综合征罕见

胰高糖素瘤1-3胰高血糖素50-80游走性坏死性红斑、糖耐量受损、体重下降

生长抑素瘤0-1生长抑素>70糖尿病、胆石症、腹泻ACTH瘤少见ACTH>95库欣综合征VIP瘤2-4VIP40-70腹泻、低钾血症、脱水无功能pNENs10-50

40-70肿块压迫引起的相关症状注：GERD：gastroesophagealrefluxdisease；ACTH：adrenocorticotropichormone;VIP：vasoactiveintestinalpeptide；卓艾综合征，Zollinger-Ellisonsyndrome,ZES第5页，共25页，2023年，2月20日，星期一降钙素基因相关肽(CGRP),

血管活性肠肽瘤（VIP瘤)第6页，共25页，2023年，2月20日，星期一生化指标第7页，共25页，2023年，2月20日，星期一5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）嗜铬粒蛋白A（CgA)甲状旁腺素相关肽（PTHrP）第8页，共25页，2023年，2月20日，星期一CgA的诊断意义9升高最常见于以下患者:胃泌素瘤(100%)胃NEN(类型I,II,和III;>95%)回肠NEN(~80%)非功能性pNEN(~70%)1,ModlinIMetal.JClinGastroenterol2006;40:572-5822,ModlinIMetal.LancetOncol2008;9:61–72血浆最大CgA浓度的正常值上限01020304050607080901001101001000敏感度

(%)多发性内分泌肿瘤-1型(非胃肠胰NEN）副神经节瘤MTCMCC功能性胰腺NEN非功能性胰腺NEN肺NEN回肠NEN多发性内分泌肿瘤-1型(胃肠胰NEN)多发性内分泌肿瘤-1型(促胃液素瘤)胃NETIII型胃NETII型胃NET1型嗜铬细胞瘤第9页，共25页，2023年，2月20日，星期一嗜铬粒蛋白A(chromograninA，CgA)意义：诊断:通过CgA诊断NEN的敏感性和特异性可达70%～100%预后:CgA升高提示预后较差评估疗效:在治疗过程中监测血CgA动态变化更有意义局限：生长抑素类似物（somatostatinanalogue，SSA）治疗、使用PPI、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的CgA水平有假性升高的现象NEC患者的血CgA往往是阴性的，此时可通过NSE协助诊断及随访第10页，共25页，2023年，2月20日，星期一影像学检查影像检查常用于GEP-NENs的初始诊断和后期的病情监测。初始的目的包括鉴别原发肿瘤、评估疾病的范围和制定治疗计划。后期的影像检查目的主要是手术后、或治疗后疾病稳定期的监测，或评估治疗后的疗效。

第11页，共25页，2023年，2月20日，星期一CT

CT是诊断GEP-NENs最常用的影像学检查方法，在显示原发肿瘤、淋巴结转移及腹腔脏器侵犯方面优势明显。研究发现多层螺旋CT（MDCT）增强扫描检出胰腺NENs的灵敏度高达94.4%，联合超声内镜的检查灵敏度可达100%。

第12页，共25页，2023年，2月20日，星期一MRI

MRI对于胰腺和肝脏等固定脏器NENs的检测率分别为74%～94%和82%～95%，均优于CT。MRI有助于CT较难定性的肝脏转移性NENs定性诊断。MRI受运动伪影的影响对胃肠NENs检测率低于CT，但对于位置较固定的直肠NENs，则可很好地显示病变对周围组织的侵犯情况。

第13页，共25页，2023年，2月20日，星期一PET

正电子发射计算机断层（PET）功能显像是一种基于肿瘤代谢活性的影像学技术，常常采用多种放射性底物进行检测。在我国最常用的是18F-FDGPET，但大多数GEP-NENs分化良好且生长缓慢，它们的糖代谢水平通常很低，因而18F-FDGPET难以显示，但对于快速生长或侵袭性强的GEP-NENs，PET能显示较高的FDG摄取，且FDG摄取越高、预后越差。

第14页，共25页，2023年，2月20日，星期一SSRS检查广泛播散的转移性NENs的最敏感的成像方法是SSRS。SSRS基础是GEP-NENs肿瘤细胞表面高表达生长抑素受体（SSTRs），放射性核素标记的生长抑素类似物可特异地结合SSTRs从而使肿瘤成像。目前SSRS检出原发肿瘤的灵敏度为61%～96%，将SSRS与PET/CT、SPECT/CT等核素显像技术结合，其灵敏度和特异性可进一步提高。第15页，共25页，2023年，2月20日，星期一分类和分级

“中国共识(2013版)”仍推荐使用2010年WHO消化系统肿瘤分类标准，即将GEP—NEN根据分化程度分为：(1)高分化的NET；(2)低分化的NEC；(3)MANEC；(4)部位特异性和功能性NEN：包括产5羟色胺NET，产胃泌素NET，节细胞副神经节瘤、产胰高血糖素样肽和产PP／PYYNET，产生长抑素NET，胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等NET。第16页，共25页，2023年，2月20日，星期一NET的组织学分类1分化与分级有丝分裂计数*Ki-67指数†(%)传统分类ENETS/WHO分类2Moranetal3分化好低度 (G1)<2≤2类癌,胰岛细胞,胰腺(神经)内分泌肿瘤NET,G1NEC,G1中度(G2)2–203–20类癌,非典型类癌,‡

胰岛细胞,胰腺(神经)内分泌肿瘤NET,G2NEC,G2分化差高度(G3)>20>20小细胞癌NEC,G3,小细胞NEC,G3,小细胞大细胞NECNEC,G3,大细胞NEC,G3,大细胞1.KulkeMH,etal.JClinOncol2011;29:934−43;2.WHOClassificationofTumours;oftheDigestiveSystem,4thed.,2010;3.MoranCA,etal.AmJClinPathol2009;131:206−21*Per10high-powerfields†Cellularproliferationmarker‡Appliesonlytointermediate-gradeNETofthelung第17页，共25页，2023年，2月20日，星期一混合性腺神经内分泌癌混合性腺神经内分泌癌(mixedadenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC)是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占肿瘤的30％，均为恶性，应当分别进行组织学分级。第18页，共25页，2023年，2月20日，星期一少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。若经典型腺癌中免疫组织化学染色显示散在的、神经内分泌标记阳性的细胞，不符合MANEC的诊断标准，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。2010年第4版《世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类》第19页，共25页，2023年，2月20日，星期一治疗第20页，共25页，2023年，2月20日，星期一NETs药物治疗进展IMG_147819791986198919951996200020022003200920122011200920052004199819881983干扰素奥曲肽帕瑞肽NCINET共识依维莫司舒尼替尼OctreotideGa-肽PET11F-FDGPETCEWHO分类WHO分类NETsFNA‘’In

SRS血CgACgAIHCNET分期事件1979-2012诊断时间线治疗时间线长效奥曲肽第21页，共25页，2023年，2月20日，星期一NETs的分子路径CapdevilaJ,DiezMirandaI,ObiolsG,TaberneroJ.AnnOncol2011;2