构建企业药品安全体系

构建企业药品安全体系第1页/共69页目录构建药品安全体系的必要性与紧迫性控制药品安全方面常见问题与相关隐患构建企业药品安全体系的相关建议实施方案与应急措施第2页/共69页构建企业药品安全体系的必要性与紧迫性企业风险管理分类与结构构建安全体系的必要性药品安全背景知识药品安全事件案例国家相关政策法规第3页/共69页企业风险管理结构第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构战略管理经营管理

业务管理资源管理法务管理战略风险公司治理内部控制研发活动

投资活动

供应生产

销售

售后服务

人力资源资金资产

信息研发风险投资风险供应风险生产风险

销售风险

售后风险

人力风险资金风险资产风险

信息风险法律风险企业风险管理4第4页/共69页战略风险管理PEST分析政治、经济、社会、技术等Porter分析竞争者、新加入者、替代品、供应商、客户等SWOT分析优势、劣势、机会、威胁第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构5First,Dorightthing!Then,Dothingrightly!第5页/共69页业务风险分析研发风险：技术、资金、人才风险投资风险：投资项目、合作伙伴的风险供应风险：原辅料质量、交货时间、价格、

汇率和供应商稳定性的风险生产风险：产品质量、交货时间的风险销售风险：市场、价格、招投标、营销策略

的风险售后服务风险：客户满意度、不良反应、召

回风险6第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构第6页/共69页资源风险分析人力资源风险：数量、素质风险财务风险：现金流、利率、汇率等风险资产风险：安全、效率风险信息风险：竞争情报与内部信息可靠性、及

时性风险第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构7第7页/共69页法务风险分析前通用电气CEO说：其实并不是GE的业务使我担心，而是有什麽人做了从法律上看是非常愚蠢的事而给公司的声誉带来的损害，甚至使公司毁于一旦上海华联制药的药品生产资质的被吊销就是医药行业中最典型的教训！第一章：构建安全体系的必要性/风险管理分类与结构8第8页/共69页构建企业药品安全体系的必要性近年来我国药品安全问题（特别是恶性事件）频繁爆发，如黑龙江齐齐哈尔第二制药厂、安徽华源制药有限公司、上海华联制药有限公司、广东佰易等一些制药企业因出现严重的药物不良事件，导致患者生命受到危害，而主要责任人受到法律起诉，企业受到严厉查处或取消药品生产许可，甚至倒闭当前药品安全问题的影响因素相当复杂且涉及面广，与社会和医药产业内部矛盾的长期积累有密切关系，包括将药品价格与“看病贵”关联、政府不断压低药品价格、产业内部恶性竞争惨烈等药品安全已成为社会焦点问题，企业做为药品安全的第一责任人，其责任是不可推卸的第一章：构建安全体系的必要性9第9页/共69页预期目标与紧迫性构建安全体系的预期目标制定药品安全规范制定药品安全审计程序制定药品安全预警和报警程序制定药品安全事故应对方案和程序构建安全体系的紧迫性国家监管部门面临严厉的问责制已有的药品标准可能存在着诸多问题企业原有的生产体系存在太多的管理漏洞绝大部分企业均未建立药物警戒体系医药产业生存环境恶劣，企业面对安全往往措手不及，且为弱势群体！10第一章：构建安全体系的必要性第10页/共69页药品安全背景知识（1）药品风险的来源：自身风险：已知和未知的不良反应人为风险：质量问题、不合理用药、用药差错、认知局限影响这些风险的主要因素：产品质量的稳定性和均一性产品的风险/效益比风险产生的原因：上市前产品质量、临床前研究和临床研究的局限性，如：设计缺陷、范围窄、临床研究人数、受试者年龄、研究时间短等存在问题生产过程质量管理的缺陷上市后安全性研究和评价水平的局限性合理用药管理的缺失、用药错误、药品推广问题科学认知全面性的局限11第一章：构建安全体系的必要性/相关知识第11页/共69页药品安全背景知识（2）药品生命周期内的风险管理12第一章：构建安全体系的必要性/相关知识第12页/共69页药品安全背景知识（3）药品风险管理的主要阶段：上市前研究依照药品质量、风险/效益评价标准进行相关数据的研究、收集和管理依据：参考FDA《上市前风险评估指南》、我国药品注册法规及研究技术指导原则上市后生产药品质量管理依据：GMP、参考ICHQ9等上市后销售药物警戒管理依据：采用药物流行病学原理作为药品不良反应监测的工具、参考FDA《风险最小化执行方案的制定与应用指南》、《药物警戒规范与药物流行病学评估指南》13第一章：构建安全体系的必要性/相关知识第13页/共69页药品安全背景知识（4）药品的检验不同于一般商品一般电器、汽车和其他类别的商品可以进行逐件产品检验，每个合格产品都是检验出来的。药品不同点在于其检验是破坏性实验，检验过的产品不能药用。药品质量检验只能采用抽检，被抽验的样品代表一个批次的检验结果，并非每个产品都通过检验药品抽样检验报告代表不了整个批次的质量国际公认：用抽取的少量样品代表一个批次的检验结果，其药品批次合格的报告只是统计学结论，这一结论不一定可靠不能单纯通过检验报告判断药品是否安全，药品生产阶段的安全保障必须基于完善的药品生产质量保证体系（GMP）现阶段我国实施GMP的水平还亟待提高，也就是说持有GMP证书并不代表产品就一定安全、有效现阶段产业政策的不协调和行业内恶性竞争惨烈，致企业的社会道德和诚信底线均被突破，危险加剧14第一章：构建安全体系的必要性/相关知识第14页/共69页根据美国药典一份对注射剂无菌指标的相关测试报告可以看到：注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反应，如抢救不及时很快就能导致患者死亡现行国家药典规定检验20支合格就可放行！156万支/批产品中真实的不合格率从20支检测中发现不合格品的概率从40支检测中发现不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%第一章：构建安全体系的必要性/相关知识药品安全背景知识（5）第15页/共69页药品质量差异是否是客观存在？

我国目前有近5000家药品生产企业，这些企业的药品存在质量差异是业界不争的共识同样是GMP认证合格的企业所生产的药品质量是否应该是相同的呢？如果仅仅依据GMP的理论，答案应该是肯定的。但是，我国目前由GMP认证合格的企业所生产的药品质量差异达到了不容忽视的地步药品质量的差异很大程度是因为药品质量体系的差异所造成的那些通过我国监管机构GMP认证合格的企业是否存在管理力度和管理投入的差异呢？答案是肯定的16第一章：构建安全体系的必要性/相关知识摘自RDPAC的报告观点第16页/共69页典型案例1—欣弗事件历史回放（1）2006年7月27日，SFDA接到青海省局报告，西宁市部分患者在使用安徽华源生物药业有限公司生产的“欣弗”后，出现胸闷、腹泻、过敏性休克等各种严重不良症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等药监部门也分别报告了类似病例，最终导致全国十余人死亡；8月3日,卫生部连夜发出紧急通知，停用安徽华源生物药业有限公司生产的药品“欣弗”；8月4日，SFDA发出紧急通知，要求各省（区、市）对辖区内所有药品经营企业、医疗机构销售和使用的“欣弗”药品采取控制措施，6月以来华源共生产约370万瓶“欣弗”，主要销往全国各地8月10日，SFDA公布调查结果：未按照批准的工艺参数灭菌：降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量生产记录不完整17第一章：构建安全体系的必要性/典型案例第17页/共69页典型案例1—欣弗事件历史回放（2）10月16日，SFDA宣布处理结果：没收该企业违法所得，并处2倍罚款责成安徽省食品药品监督管理局监督该企业停产整顿，收回企业大容量注射剂《药品GMP证书》撤销企业的“欣弗”药品的批准文号由安徽省药监部门依法监督销毁召回的“欣弗”药品11月1日，安徽华源总经理裘祖贻在家中自杀身亡；随后几年安徽华源生物药业有限公司陷入了漫长的法律诉讼和经济补偿争议之中18第一章：构建安全体系的必要性/典型案例第18页/共69页典型案例1—欣弗事件成因分析与事后反思SFDA注册审批：申报注册资料不真实，导致实际生产工艺与申报工艺不符的违法现象，缺乏现场工艺核查产品研发过程不严谨，资料相互抄袭，明知生产工艺存在严重问题，由于是仿制药，所以只能“将错就错”生产质量管理：人员培训不到位，质量意识不强车间24小时生产，没有清洁、设备维护保养时间产量与车间主任、工人的工资挂钩。造成生产操作随意性大，如加快灌装速度、降低灭菌温度、减少灭菌时间、增加灭菌柜的装载量监控不到位，检验量不足，检验不到位药物警戒：生产企业在接报临床出现严重不良反应后，不但未积极应对，反而又发货30万瓶青海省局若一开始仅对企业罚款，而不是及时通报全国19第一章：构建安全体系的必要性/典型案例第19页/共69页典型案例2—沙利度胺历史回放：1953年联邦德国药厂ChemieGrunenthal开始研究沙利度胺(反应停)对中枢神经系统的作用，研究中发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，能够显著抑制孕妇的妊娠反应1957年10月反应停正式投放欧洲市场，被广泛使用为镇静剂及预防妊娠性呕吐1960年欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿（海豹胎）的出生率明显上升1961年全世界市场召回及禁止上市1963年正式退市据保守估计因服用反应停而导致畸形婴儿有8000人，出生前就已经因畸形死亡的婴儿约5000到7000人德国公司ChemieGrunenthal为此支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭20第一章：构建安全体系的必要性/典型案例第20页/共69页典型案例2—沙利度胺老药新用后续研究动态：1965年以色列医生意外地发现反应停可以有效地减轻麻风性皮肤结节红斑的患者的皮肤症状1991年发现它有抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)作用——抗炎作用1994年发现它有抗血管新生作用——抗肿瘤作用1998年美国联邦食品和药品管理局（FDA）批准沙利度胺作为一种治疗麻疯性结节性红斑的药物上市销售2006年美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤2003年我国SFDA也批准常州制药厂有限公司沙利度胺原料药和片剂的生产21第一章：立项目的与目标第21页/共69页典型案例2—沙利度胺在美国沙利度胺引发的风险管理计划：根据FDA、医疗机构和患者处得到的信息进行汇总、分析，制订一个限制性处方的计划：防止孕期服用在所有药品标签上注明“所有处方医生、药师和已登记患者，在服用沙利度胺时必须严格遵循在STEPS中列出的所有项目”，药品包装上的警示应清楚鲜明将教育资料发至处方医师和注册药剂师处，确保所有患者都能从宣教材料和处方医师处得到安全用药的信息患者在服药前应签订知情同意书，同时保证不将药品分给他人服用，女性患者还必须进行妊娠测试，此后定期复查（男女都应避孕）企业主动进行患者调查，发现有任何胎儿致畸可能，及时告知FDA处方量仅限28天，不能自动续方22第一章：立项目的与目标第22页/共69页国家相关法规与管理规定1高度关注国家权威部门网站SFDA官方网站：/上市前研究：国家药品审评中心：/《药品技术转让注册管理规定》《中药品种保护指导原则》（2009.2）中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准（2008.6）化学药品技术标准等5个药品审评技术标准（2008.6）《药品注册现场核查管理规定》（2008.5）《上市化学药品变更研究的技术指导原则》（2008.5）《化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求》（2008.1）《中药注册管理补充规定》（2008.1）《中药、天然药物注射剂基本技术要求》（2007.12）《吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则》（2007.10）23第一章：构建安全体系的必要性/相关法规第23页/共69页国家相关法规与管理规定2上市前研究：《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007.7）《中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则》（2007.4）《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（2006.12）《手性药物质量控制研究等4个技术指导原则》（2006.12）《非处方药说明书规范细则》（2006.10）《国家标准化学药品研究等6个技术指导原则》（2006.8）《中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则》（2006.6）《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》（2006.3）《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号）（2003.8）《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）（2003.8）《药品研究实验记录暂行规定》（2000.1）24第一章：立项目的与目标第24页/共69页国家相关法规与管理规定3上市后生产：国家药品认证中心：/《药品生产质量管理规范（第二次征求意见稿）》及有关附录（2009.12）《中药注射剂安全性再评价》质量控制要点（2009.7）《药品生产企业实施药品质量受权人制度》（2009.4）依据98版《药品生产质量管理规范》制订《药品GMP认证检查评定标准》（2007.10）《非处方药说明书规范细则》（2006.10）《药品生产监督管理办法》（局令第14号）（2004.8）《药品生产质量管理规范（1998年修订）（局令第9号）》（1999.6）《关于国家基本药物品种检验工作的指导意见》（09.11）《关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见》（09.11）已颁布的12个企业“GMP审计模板”和“无菌药品生产关键控制”指导25第一章：立项目的与目标第25页/共69页国家相关法规与管理规定4上市后评价：国家药品评价中心：/《药品不良反应报告和监测管理办法（修订草案）》（征求意见稿）（2009.6）《药品重点监测管理规范（试行）》（2008.6）《药品不良反应报告和监测管理办法》（局令第7号）（2004.3）26第一章：立项目的与目标第26页/共69页新版GMP的主要改变1章节的主要改变增加了贯穿始终的纲领性的“质量管理”一章原规范中的“卫生”一章取消，内容分别写入“机构与人员”、“生产管理”、“设备”等章节原规范中的“投诉与不良反应”取消，“投诉”归入“质量控制与质量保证”中，单列一节；不良反应内容不再纳入GMP管理。增加了“委托生产和委托检验”一章原规范中的“质量管理”一章，改为“质量控制与质量保证”，对质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察计划、变更控制、偏差处理、纠正与预防措施（CAPA）、供应商的审计和批准、产品质量回顾分析、投诉，各单列一节，作了详细要求和讲述

27第一章：立项目的与目标第27页/共69页结构框架采用章节条目编排（原来只是章、条）基本要求（通则）内容从88条增至310条，文字从0.76万增加到约3.5万附录新增了血液制品附录，重中之重地修订了无菌药品附录硬件全面采用欧盟和WHO的洁净度标准（A、B、C、D级）对无菌制剂采用更加严格的标准软件对建立质量保证体系和文件记录的编制、填写提出了细致详尽的要求引入或明确了质量风险管理、设计确认、变更控制、偏差处理、CAPA、OOS、供应商审计和批准、产品质量回顾分析、持续稳定性考察等概念新版GMP的主要改变228第一章：立项目的与目标第28页/共69页湿件明确了关键人员概念，对其资质和能力提出了更高要求实行质量受权人制度质量管理企业应建立并实施质量管理体系要求的质量目标企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标各部门不同层次人员及供应商、经销商共同参与，承担各自的责任将药品注册中有关药品安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、发运的全过程中确保所生产的药品适用于预定用途、符合药品标准和规定的要求新版GMP的主要改变329第一章：立项目的与目标第29页/共69页对质量保证系统建设提出了明确要求药品的设计和研发生产管理和质量控制活动明确管理职责保证物料准确无误确保中间控制确保验证实施严格按书面规程生产、检查、检验、复核质量授权人批准放行；保证贮存、发运等过程的药品质量定期自检评估应考虑规范的要求赋予质量管理新的内涵和责任建立质量风险管理体系对药品整个生命周期进行质量风险的识别评估、控制、沟通、回顾新版GMP的主要改变430第一章：立项目的与目标第30页/共69页文件管理体系强化文件管理，尤其对技术标准文件的制定提出了详细要求质量标准（物料、中间产品和待包装产品、成品）工艺规程批生产记录批包装记录操作规程和记录批记录的复制、发放、更改、重新誊写都提出具体要求，增加了虚假记录、违规/不规范记录的操作难度建立批档案文件保存确认和验证、稳定性考察的记录报告等重要文件长期保存新版GMP的主要改变531第31页/共69页人员要求突出了人员作用，强调了关键人员，提高了要求企业负责人质量受权人生产管理负责人质量管理负责人人员要求的主要改变学历：大专→本科，专业提出了具体的学科要求管理经验：从事管理的年限（3年、5年、5年）质量受权人：从事过生产和质量管理的要求一定数量→足够数量对关键人员规定了相应职责新版GMP的主要改变632第32页/共69页厂房洁净度要求洁净级别采用了欧盟的标准A：动态百级，一般需采用无菌隔离技术B：相当于百级，并有动态标准C：相当于万级，并有动态标准D：相当于十万级非最终灭菌的无菌产品处于未完全密封状态的操作和转运需在B级背景下的A级区生产无菌原料药粉碎、过筛、混合、包装需在B级背景下A级区生产轧盖须在C级背景下的A级送风环境生产（达到静态A级），因产生脱屑，应单独隔离新版GMP的主要改变733第33页/共69页最终灭菌的高污染风险的无菌产品的灌装/灌封工序需在C级背景下的A级区生产；有无菌要求的中药制剂其最后精制工序应至少在D级洁净区内完成，之后的工序应在C级背景下；洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差不低于10Pa，相同洁净等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度新版GMP的主要改变834第一章：立项目的与目标第34页/共69页常见问题与相关隐患组织保障上的缺陷药品研发体系中存在的问题药品生产质量保证体系（GMP）中存在的问题药物警戒体系中存在的问题相关隐患第35页/共69页组织管理结构上的重大缺陷部分企业的质量安全体系缺乏有效的组织机构的管理支撑，一般仅安排一位副总级领导兼管特别是一些大型集团，由于生产场地均在下属企业中，所以集团的安全管理形同虚设，而一旦发生问题可能对上级集团的冲击影响最大上市后的安全与风险控制几乎为空白对于危机处理和风险预警未设立相关管理程序，一旦发生安全事件极可能出现重大危机通过一次安全事件压力测试就可将问题暴露无遗36第二章：常见问题与相关隐患/组织保障第36页/共69页药品研发体系中存在的问题1研发能力不足，不能支撑标准提高、工艺改进和生产技术转移等研发机构缺少负责日常监控的QA部门缺少规范的研发实验室管理理念的管理目前研究人员习惯于大专院校等研究机构的松散管理，缺少药物研发过程规范的和严格的管理（GLP）文件管理有待完善研讨结果和阶段性报告停留在口头表达，未形成文件研究报告和记录未制订统一标准项目档案中缺少与研究项目相关的项目立项及评估、研究方案、实验记录、检验原始记录、任何思路的改变及其原因、阶段性结果（包括所有失败的结果）和报告等内容的完整资料第二章：常见问题与相关隐患/研发问题37第37页/共69页药品研发体系中存在的问题2技术转让合同有待完善技术转让合同中缺少药品质量标准、研发过程中所有的知识资料、杂质研究等有关药品安全责任方面的内容知识转移不彻底知识转移的程度是考察技术转让的一个重要指标，对一个产品的认知程度将影响产品批准上市后规模化生产工艺的执行性、过程质量控制的策略（即关键控制点和相关参数的设置和质量监控）、产品的工艺验证和持续改进的策略如果转让方没有对杂质的安全性缺少认识，有可能引发产品的不良反应，受让方将不得不承担后续的研究工作第二章：常见问题与相关隐患/研发问题38第38页/共69页药品研发体系中存在的问题3杂质研究重视不够在研究中更多地侧重于主成分的收率和产业化工艺放大，没有把杂质的形成机制和衍化过程、杂质结构确认和安全性研究作为研究目标缺少研究项目的退出机制在研究结果有着很多不确定性、项目失败属于正常的情况，缺少退出机制，有可能导致本该退出的项目仍在继续，造成研究经费浪费，甚至掩盖一些负面的研究结果而导致药品安全隐患第二章：常见问题与相关隐患/研发问题39第39页/共69页生产质量保证体系中存在的问题1质量部门因地位、权限及人员数量等原因难以有效的开展动态产品质量管理工作：企业质量部的地位有待提升，对影响产品质量的关键活动缺少监督管理企业质量部普遍没有参与设备采购时标准的制定、设备的选型等工作大部分企业的培训计划均由各部门单独提出培训需求，由人力资源部门汇总报总经理批准。质量部们对培训计划没有批准权，培训实施过程也没有进行监控部分企业产品放行责任人级别较低（如QA经理），缺少书面授权，放行容易受到上级干扰质量部门的人员数量不足，难以开展偏差调查、纠正和预防措施（CAPA）跟踪、产品质量回顾等动态的质量监控40第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第40页/共69页缺少产品质量风险管理未针对产品的关键质量特性建立质量风险管理QA监控体系未按照产品的质量风险管理构建日常监控、偏差调查、自检等监控活动中未进行动态的质量管理产品工艺合理不合法现象部分产品存在与注册批准不符的问题，存在违规生产风险如某中药固体制剂工艺因主要生产设备的更新换代，使得生产工艺发生了变更，与注册批准的工艺不一致如某固体制剂配方中，批准的成分是明矾（以硫酸铝计），但实际投料是化学试剂硫酸铝钾，与注册批准不一致注册批准的标准限制了产品质量改进上市后产品的研发投入不足企业普遍存在对在生产的产品工艺和质量标准提高的研发工作投入不足，主要原因表现在资金和人力投入不足41生产质量保证体系中存在的问题2第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第41页/共69页生产质量保证体系中存在的问题3杂质控制不够未按照《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求针对产品进行杂质研究，并形成杂质档案目前企业普遍未进行杂质的研究，尤其对于注射剂和高敏感的高风险产品，杂质可能是严重不良反应的原因。应注意产品中未知杂质、杂质量等的变化，按照技术指导原则的要求（大于0.05%必须报告、大于0.1%明确结构、大于0.15%明确安全性）对其进行深入研究，对其形成机制、衍化过程、杂质结构及安全性等建立杂质档案验证主计划（VMP）有待完善验证总计划中没有按照产品的质量特性（CQAs）制定验证的项目范围，其验证范围缺少动态管理的理念，大部分企业用年度验证计划替代VMP验证项目不局限于国家批准的内容，还应包含企业在生产过程中发现对影响产品质量、产品稳定性的各风险点42第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第42页/共69页生产质量保证体系中存在的问题4培训有待完善培训项目的针对性不强，总经理的培训是盲点我们看到企业总经理的质量意识对质量部的药品放行和药品质量决策有着重大影响，对总经理的培训特别是对专长于销售和财务的总经理进行药品安全和质量方面的培训尤为重要培训师管理不足，如没有建立培训师档案目前企业内部的培训大多是由内部管理人员作为培训师，但培训师均没有建立档案，对培训师的资质、培训；培训课件的审查批准和培训效果没有建立管理和评估程序，这很难保证培训的质量设备采购与确认的问题企业没有建立设备采购的用户需求标准（URS）制定程序企业目前采购设备时，采购前期普遍没有制订用户需求标准，这个过程中没有质量部的参与，没有经过质量部的批准43第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第43页/共69页产品质量回顾有待完善缺少相关文件、回顾项目不全、周期过长，难以及时发现不良趋势和风险如生产批次多、数量大的产品，回顾周期仍为一年部分企业虽制订了产品质量回顾SOP，但内容不完全，未对环境、原料质量、工艺用水、设备运行、供应商等影响产品质量的方面一同进行回顾和分析。用产品回顾性验证替代产品质量回顾物料管理和供应商审计供应商审计资料缺少供应商现场审计的核查表核查表中缺少对影响原料药质量的关键因素的核查，例如杂质控制、关键物料、稳定性研究等中药材未按照药典标准制定企业质量标准，并未进行全项检测中药提取物采购行为可能会有法规问题44生产质量保证体系中存在的问题5第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第44页/共69页偏差调查有待完善偏差仅涉及生产过程，对仓储、运输、文件、质量检验、培训、销售等方面的偏差没有纳入偏差调查程序偏差向上报告的监督机制不完善对违规操作虽均建立了惩罚程序，但如果监控不到位，操作人员会有隐瞒不报的倾向，不利于质量管理，不能及时发现问题目前企业进行偏差调查的目的，不是调查偏差原因和制订纠正和预防措施（CAPA），防止类似情况再次发生，减少质量风险，而只是为了产品放行有些企业虽建立了风险等级，但缺少分级的标准，缺少有效的风险评估方法有些企业风险分级是建立在是否影响批放行的基础上，是否影响放行仅取决于QA的直观判断纠正和预防措施的跟踪、评价不足45生产质量保证体系中存在的问题6第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第45页/共69页生产质量保证体系中存在的问题7自查与日常QA监控中存在的问题对自查中发现的问题，所制定的措施只停留在纠正层面，未针对根本原因制定预防措施对发现的问题缺少风险评估QA部门对日常监控报告缺少汇总、分析、调查和评估，并未制定纠正预防措施所有企业每年会定期进行自检，每个季度甚至每个月进行专项检查，但对检查的结果多停留在就事论事层面，缺乏系统的分析和对根本原因的调查，更加没有针对根本原因制订纠正和预防措施，以防止问题再次发生。如一个车间多次发生清场时清洁不彻底的问题。对于这种多次发生的问题企业没有针对这一问题，组织人员进行调查分析寻找其根本原因，是人的操作问题？清洁消毒方法问题？设备本身问题？46第二章：常见问题与相关隐患/生产问题第46页/共69页药物警戒体系中存在的问题1组织机构不健全大部分企业有关药品警戒的组织机构仍属空白有些企业虽设立了药品质量与安全部，但仅限于药品不良反应收集和报告，停留在被动应对的层面集团/下属企业均未设立医学部，缺少医学专业背景的专职人员未制订风险管理计划（RMP）大部分企业均未建立RMP产品风险管理计划是对药品风险的一种主动管理体系，对于大输液、中药注射剂、高活性的性激素类药品（包括计划生育药品）等易导致严重不良反应的高风险药品，建立RMP尤为重要47第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒第47页/共69页药物警戒体系中存在的问题2药品不良反应管理不健全集团缺少要求下属企业上报药品不良反应信息的报告体系和处理程序企业对药品不良反应信息的收集工作只限于接听投诉电话等，缺少主动收集顾客满意度调查表中缺少不良反应的调查内容未把完善产品质量和产品说明书作为药品不良反应调查和评估的目标缺少不良反应跟踪调查的程序和经费保障药品不良反应报告没有单独归档，而归入投诉档案48第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒第48页/共69页药物警戒体系中存在的问题3药品召回没保障产品召回的程序没有通过模拟召回验证部分药品的销售渠道很难控制，不能全部召回分销商合同中缺少主动提供药品安全信息的责任对销售体系缺少必要的技术支持不能对医生、药师和患者进行必要的安全用药教育不能及时和正确引导医生临床合理用药49第二章：常见问题与相关隐患/药物警戒第49页/共69页50第二章：常见问题与相关隐患/相关隐患缺陷导致的相关隐患体系、组织保障和人员能力的缺陷将引发难以保证及时发现问题，必然导致无法有效应对产品放行责任人级别较低（如QA经理），放行容易受到上级干扰，不能独立行使其质量职责质量部人员缺少，不能进行动态质量管理，难以及时发现生产过程中的重大隐患相关管理软件的缺陷将引发缺少系统的文件管理体系、不能保证研究资料的真实性、完整性，对产品研究过程缺少可追溯性，影响产品上市后的工艺和质量进一步研究和完善工作药品安全难以保障产品将缺乏持续的市场竞争力安全事件的危机处理直接关系到企业的生存第50页/共69页建设企业药品安全体系的建议构建企业药品安全管理组织体系建议对生产的药品进行风险分级管理构建药品研发安全管理体系构建药品生产质量安全管理体系构建药物警戒体系第51页/共69页构建药品安全管理组织体系在最高层面成立质量安全委员会由主要领导担任质量安全委员会正、副主任由全部下属企业的质量副总/总监/质量受权人作为成员质量安全委员会下设常务办事机构—质量安全部选派适量素质高、专业水平高、经验丰富、沟通能力强的人员负责日常工作确保企业药品安全监管工作处于可控和常态化建议立即选择高危点进行安全事件应急测试，及时发现问题，及早预警和弥补体系缺陷52第三章：体系建设的相关建议/构建体系第52页/共69页质量安全委员会职责制定集团质量安全方针目标制定集团质量安全行动计划制定集团风险管理计划定期研究集团及所属企业质量安全状况对存在的重大隐患问题及时采取有效预警措施和解决措施对发生的重大不良事件采取紧急应对措施53第三章：体系建设的相关建议/构建体系第53页/共69页质量安全部职责在质量安全委员会的领导下进行工作对所属企业进行调研，做到心中有数对所属企业进行分层次、针对性培训制定年度审计计划，组织不同的审计组，分别对企业的研发、生产、警戒体系进行审计指导并协助企业妥善处理发生的不良事件对重大不良事件进行危机处理建立企业质量安全报告制度，对报告/报表进行统计分析，及时发现潜在问题，及时通报预警建立质量安全信息中心，及时掌握政策动态，为企业服务处理领导交办的日常事务54第三章：体系建设的相关建议/构建体系第54页/共69页对生产的药品进行风险分级管理按风险分为高、较高、低三个风险等级高风险药品管理定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者死亡或严重不可逆性损伤的药品。例治疗性输液、大输液、抢救用药、中药注射剂等产品对于此类产品应制定从研发、生产过程的质量监控到临床药物警戒的整体风险管理计划，以保证药品全过程的安全较高风险药品管理定义：是指质量缺陷或不适当使用有可能导致患者严重伤害的药品。例激素类、青霉素、头孢霉素类等高活性、高致敏产品对于此类的新药和仿制药品，应针对最易产生风险的药品生产和使用环节制定风险管理计划低风险药品定义：是指质量缺陷或不适当使用一般不足以造成患者严重不良反应的药品。例营养补充剂、用于治疗普通胃肠道疾病的口服制剂等产品对于此类仿制药品，由企业自己进行风险管理55第三章：体系建设的相关建议/风险分级第55页/共69页构建药品研发安全管理体系建立健全组织结构（特别是研发QA）完善文件管理系统重视技术转让和知识转移加强杂质研究建立健全研究项目的退出机制56第三章：体系建设的相关建议/研发第56页/共69页构建药品生产安全管理体系1建立健全生产质量监督管理文件体系完善各企业质量保证体系的组织结构统一下属企业的质量受权人和质量保证体系的组织结构，建议采用如下组织结构图1或图257第三章：体系建设的相关建议/生产总经理生产部经理质量部经理质量副总/QP总经理生产部经理质量部经理/QP图1图2第57页/共69页构建药品生产安全管理体系2完善产品放行责任人职责和放行管理程序加强各企业质量管理部门的人员配备及文件系统针对产品的关键质量特性建立质量风险管理系统按