特殊人群的抗病毒治疗

特殊人群的抗病毒治疗第1页，共68页，2023年，2月20日，星期日特殊人群

一

HBV相关的:失代偿期肝硬化

肝衰竭

肝移植

肝癌二

特殊年龄或生理阶段：老年患者、儿童、妊娠妇女三

合并其他疾病：其他病毒感染、肾脏疾病、自身免疫性甲

状腺功能异常、需接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患

者、

糖尿病四ALT≤2×ULN（包括ALT正常，＞40岁及高HBVDNA载量，

ALT1-2ULN)五

核苷（酸）类似物耐药第2页，共68页，2023年，2月20日，星期日特殊人群的抗病毒治疗慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者育龄期慢性乙型肝炎HBV再激活儿童慢性乙型肝炎乙肝合并肺结核

HBV相关肝移植HBV感染的原发性肝癌合并肾脏疾病合并自身免疫性甲状腺疾病第3页，共68页，2023年，2月20日，星期日肝功能正常的HBV携带者

慢性HBV携带者非活动性HBsAg携带者

肝功能正常的HBV携带者,需要治疗吗？哪些人需要治疗吗？

第4页，共68页，2023年，2月20日，星期日ALT正常值上限的争议

2006年4月，美国临床胃肠病学和肝病学杂志刊书的8名资深专家拟定的《美国慢性乙型肝炎病毒感染处理流程》，其中明确指出，建议将ALT正常值上限设立为男性30Iu/L，女性19Iu/L。然而，这一建议尚未得到广泛认同和采纳，原因在于ALT＜2*ULN时，应答不佳，耐药率偏高。

组织中ALT位于细胞质，肝内浓度较血清高3000倍，血清半衰期为（47±10）h，是反映肝细胞损害的敏感指标。肝功能试验用于判断肝脏有无损害、评估肝病严重程度、追踪肝病进展、判断治疗疗效和预后。

第5页，共68页，2023年，2月20日，星期日我国ALT标准值的由来

原ALT正常上限是40IU/L，1975年上海市临床肝病医生、临床检验人员和卫生统计专家共同合作，根据传统的手工赖氏法测定所得，该数值为当时参考人群测定值的第99百分位值。健康人群中约2.5%血清ALT轻度升高，约有5%～10%的慢乙肝，15%慢性丙型肝炎和非酒精性脂肪肝转氨酶正常，因而，就参照病人具体情况，应用适当的参照值。

第6页，共68页，2023年，2月20日，星期日上海中山医院和上海巿临检中心自动生化仪（U/L）与手工法(赖氏法)

百分位值男女

95％58/3045/23

97.5％67/3555/29

99％75/3967/34

1999年为校正手工法与自动生化仪的差异，两单位组织32家医院检验科先后进行了9次试验，在检测结果基本一致后分别进行了7598例和21970例年龄为17-78的表面健康人员ALT测定值调查。据此，建议参考范围上限改为60-65IU,上海已有相当单位这样执行。第7页，共68页，2023年，2月20日，星期日慢性HBV携带者

1.从宿主分析宿主免疫应答可使疾病自发减轻；甚至可清除病毒。不是所有ASC都发展成肝硬化、肝癌。免疫耐受期患者肝病轻微，不需要治疗，治疗效果差；

2.从抗病毒药物分析不能清除病毒，长期治疗有耐药风险，费用高，潜在副作用，依从性差。第8页，共68页，2023年，2月20日，星期日慢性HBV携带者

暂时不需抗病毒治疗。但应每3～6个

月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影

像学检查。对年龄>40岁，特别是男性

或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度

升高，也强烈建议做肝组织学检查确定

其是否抗病毒治疗。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版第9页，共68页，2023年，2月20日，星期日非活动性HBsAg携带者

一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行一次生化、HBV-DNA、AFP及肝脏超声显像检查。

慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版第10页，共68页，2023年，2月20日，星期日慢性HBsAg携带者（

1）年龄>40岁，一旦ALT大于正常上限，应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常,年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如前后对比脾脏增大、肝内光点增粗、HBV-DNA阳性者），建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。

(4)B超结合HBV-DNA检查，有肝内光点增粗或肝硬化、肝癌家族史、HBV-DNA阳性者。第11页，共68页，2023年，2月20日，星期日育龄期慢乙肝的处理第12页，共68页，2023年，2月20日，星期日对非妊娠期慢乙肝处理

对非妊娠期妇女首选以干扰素为基础的治疗，在干扰素治疗过程中避免怀孕。（APASL指南）

育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用

干扰素或核苷（酸）类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。（2010中国指南）第13页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠前抗HBV治疗近期不计划妊娠的慢性乙型肝炎育龄妇女，抗HBV治疗，建议选择干扰素治疗，疗程结束后6个月，可以妊娠，治疗期间意外怀孕，须中止妊娠。若选择核苷(酸)类似物治疗，应用LDT、TDF意外怀孕，可以继续抗病毒治疗（王宇明）。第14页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的处理

目前存在的争议：（1）慢性乙型肝炎患者应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗过程中出现妊娠该如何处理？是终止妊娠？还是停止药物治疗，哪些药物相对安全？（2）对育龄期妇女，首先推荐干扰素有限疗程治疗，那么可否也可应用核苷（酸）类似物治疗，如何选择药物？第15页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的处理

（3）HBV携带者在怀孕过程中出现肝炎发作，是否需进行抗病毒治疗？如何选择药物？（4）有专家认为，对HBV感染孕妇最后3个月或6个月使用药物阻断母婴传播，是否有必要。特别是乙肝疫苗加高价免疫球蛋白已能确保较好的阻断率的情况下，应用核苷（酸）药物进行阻断是否有临床价值和预防意义。

第16页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢性乙型肝炎的处理

处理两个目的：一治疗孕妇的慢性肝炎二阻断HBV的母婴传播。

2009年1月1日-2009年12月31日

北京地坛医院1278例HBsAg阳性分娩孕妇

ALT（U/L）＜4041～8081～200201～400＞401

80.0%9.9%5.6%

3.5%1.7%

第17页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的处理

妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦治疗。

2010中国指南第18页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的处理

妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现也较轻，一般不进行抗病毒治疗。在通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽量减少胎儿对治疗药物的暴露。

第19页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期慢乙肝的处理

少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成功率，则需进行抗病毒治疗。对伴有进展期肝脏疾病孕妇，应对其进行全程抗病毒治疗，并在妊娠结束后继续治疗。

第20页，共68页，2023年，2月20日，星期日

药物的选择

为阻断HBV母婴传播而进行抗病毒治疗，不提倡全程用药，原因：

（1）尽量减少胎儿发育成熟前对任何有可能危害药物的接触；（2）由于HBV母婴传播主要发生在围产期，能在分娩前将孕妇血液中的HBVDNA含量降到一定水平即可；

第21页，共68页，2023年，2月20日，星期日药物的选择

（3）由于妊娠中孕妇免疫环境的特殊性，即使全程抗病毒治疗，也未必能达到HBeAg的血清学转换，反而有可能因长期的应用拉米夫定发生病毒变异，导致抗病毒治疗的失败；（4）在当前的有关拉米夫定在孕妇中抗病毒治疗安全性的报道，多是在妊娠的后3个月使用，而没有试验证明其全程使用的安全性。第22页，共68页，2023年，2月20日，星期日临床前毒理学研究

遗传毒性

致癌性肾毒性

妊娠分级

LAM1＋－－CADV2＋－＋CETV3＋＋－CLDT4－－－BTDF5－－＋B1.LAMlabelinginformation2.ADVlabelinginformation3.ETVlabelinginformation4.LDTlabelinginformation5.TDFlabelinginformation

第23页，共68页，2023年，2月20日，星期日何时停止治疗

妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT的升高，因此，为了更加安全，拉米夫定或替比夫定并不立即停止，而最好维持治疗2～3个月，并在停止治疗后进行随访。第24页，共68页，2023年，2月20日，星期日何时停止治疗

对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，抗病毒治疗则按照慢性乙型肝炎的抗病毒处理原则进行。第25页，共68页，2023年，2月20日，星期日育龄期妇女抗病毒治疗应认真进行

利益-风险评估

HBV复制阳性，肝功能正常

不要在妊娠前盲目进行抗病毒治疗肝功能轻度异常先保肝治疗，待肝功能恢复正常，稳定3-6月再妊娠肝功能中重度受损积极抗病毒治疗，使用替比夫定或拉米夫定，待达到完全应答，继续治疗6-12月，停药后观察半年，病情稳定后妊娠。第26页，共68页，2023年，2月20日，星期日预防HBV的母婴传播

1、对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。2、新生儿12小时内注射HBIG，不同部位接种乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。

第27页，共68页，2023年，2月20日，星期日预防HBV的母婴传播

3、妊娠期5个月后HBIG接种，WHO和我国卫生部都未建议HBIG接种预防母婴传播。

4、若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者（HBVDNA＞107copien/ml）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。第28页，共68页，2023年，2月20日，星期日预防HBV的母婴传播

5、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。

6、高病毒载量妊娠妇女预防HBV的母婴传播，妊娠后3个月可以服LAM、LDT至分娩后，再维持2-3个月*。

7、母乳喂养新生儿出生后12小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，可母乳喂养。

*安全起见，妊娠结束后数月，有些人可出现类似撤除皮质醇后ALT升高。第29页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期预防HBV的传播

HBIG接种：

HBsAg阳性的孕妇5个月后，每个月或3周注射1针HBIG，至分娩胎儿出生。

1.HBIG不是疫苗，不能引起机体主动免疫反应。2.新生儿出生后接种注射乙肝疫苗和HBIG，可降低HBsAg的阳性率95%。第30页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期预防HBV的传播

3.结果表明此方法无明显优于新生儿一针HBIG+乙肝疫苗的阻断方法，增加了预防成本。4.HBIG可催生HBV变异。第31页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期抗HBV治疗1、至今尚无一种抗HBV药物被批准用于妊娠妇女。2、在告知风险、权衡利弊、签署知情同意书，妊娠期妇女可使用LAM、LDT或TDF进行治疗。2（1）妊娠妇女可使用LAM治疗，考虑其原因，LAM为左旋核苷类似物，因此对人体核酸无作用。

第32页，共68页，2023年，2月20日，星期日妊娠期抗HBV治疗2（2）LDT、TDF定为妊娠期风险分类B类药物。2（3）LAM、LDT用于妊娠妇女治疗的安全性数据较多。3、哺乳期抗HBV治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养。第33页，共68页，2023年，2月20日，星期日

HBV再激活第34页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

处于静止期的HBV感染者合并肿瘤其它疾病时，因接受化学治疗或免疫抑制剂治疗期间出现的HBV大量复制，并造成肝脏功能损伤的一种临床表现。第35页，共68页，2023年，2月20日，星期日化疗后HBV再活动暴露后的时间（周）0481216202428323652100化疗慢性肝炎肝硬化ALT恢复急性肝炎HBVDNA免疫抑制免疫反应急性肝衰竭死亡第36页，共68页，2023年，2月20日，星期日Yeoetal.JMedVirol2000;62:299-307HBsAg(+)的实体肿瘤病人化疗期间的HBV复发193例接受化疗的患者HBV-hepatitis=HBVDNA>106cpmandALT13%20%13%13%40%01020304050淋巴瘤胃肠道肿瘤乳腺癌肺癌其他HBV复发的患者比例%第37页，共68页，2023年，2月20日，星期日Yeo,2004预防vs.延迟治疗258例接受化疗的HBsAg(+)患者

(PrinceofWales;HK)

两组研究资料

延迟治疗(n=193)：ALT和DNA升高时应用拉米夫定预防治疗(n=65):

化疗前一周开始直至化疗结束后8周每月监测ALT

HBV-DNA第38页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗期间或之后有20%-50%可发生不同程度的HBV再活动，绝大多数为无症状的肝炎活动，但也可发生黄疸，小部分患者甚至发生致命的肝衰竭。

第39页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活分为两个阶段：第一阶段：发生在强烈的细胞毒性化学治疗或免疫抑制剂治疗期间，其特征是病毒复制的增加，主要表现为血清HBV-DNA、HBsAg、HBV-DNA多聚酶的增加以及HBV感染正常的肝细胞。第40页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活

第二阶段：

与细胞毒性化学治疗或免疫抑制剂停药后免疫功能恢复相关，从而产生迅速的免疫介导的感染肝细胞的大量破坏。临床上可以导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。第41页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危险因素包括：免疫抑制剂种类和剂量；细胞毒化疗方法（常用于乳腺癌、胃癌、肺癌等）；利妥昔单抗（常用于非霍奇金淋巴瘤等肿瘤）；免疫抑制剂或化学疗法药物剂量和疗程等。

第42页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危险因素

HBsAg携带状态，治疗前HBV-DNA水平等均会影响HBV再激活的发生。化学疗法前HBV-DNA＞104拷贝/ml是HBV激活的独立危险，因HBsAg阳性患者HBV再激活的风险大，而抗-HBs＞10IU/L则风险性较小。

第43页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危险因素

HBsAg阴性而抗-HBc阳性的肿瘤患者化学疗法后也会出现HBV激活,在这些患者中存在HBV潜在感染,由于HBV-DNA以半衰期很长、机体很难清除的cccDNA形式存在,此时血中虽然HBsAg阴性,但也有激活的危险。

第44页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的危险因素

HBeAg阳性也是高危因素，此外HBV前C区和基本核心启动子的变异，在HBeAg阴性的肿瘤患者同样发现HBV再激活危险性增加。第45页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因

（1）皮质HBVDNA中含有糖激素的应答成分，皮质激素会作用于HBV-DNA，激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。

（2）一些免疫抑制剂（如抗CD20单克隆抗体）表达于所有的前B细胞和成熟B细胞的减少分化成的浆细胞也减少，继抗体产第46页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因

生下降。虽然感染HBV的肝细胞溶解主

要是CD8+细胞毒性T淋巴细胞介导的，但B淋巴细胞也可作为抗原呈递细胞，从而启动HBV感染中的细胞毒性T淋巴细胞的特异性反应导致肝细胞炎症坏死，引起与HBV再激活相关的急性肝坏死。第47页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的原因（3）化学治疗药物本身对肝脏有一定的损害，可能成为启动因素，打破了肝细胞内HBV免疫耐受状态。如体外实验结果表明蒽环类抗生素能以剂量相关方式刺激HepG2来源的2.2.15细胞分泌HBV-DNA。第48页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，应常规筛查HBsAg，若为阳性，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。

第49页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

HBsAg阴性、HBcAb阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激活HBV。故只要HBcAb阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受预防性抗病毒治疗。

第50页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBV-DNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。第51页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间：（1）对于基线HBVDNA＜2000IU/mL的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后，应当继续治疗6个月；第52页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

（2）基线HBV-DNA水平较高（＞2000IU/mL）的患者，应当持续治疗，最好达到慢性乙型肝炎患者同样的停药标准。（3）对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。第53页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

（4）预期疗程更长的患者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。（5）核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。

（6）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。

第54页，共68页，2023年，2月20日，星期日HBV再激活的处理

对于HBsAg阴性，但HBcAb或HBsAb阳性的患者，应用一般免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗诱发HBV再活动的机会非常少见，尚无足够临床研究证据支持常规予以预防性抗病毒治疗。第55页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童慢性乙型肝炎

抗病毒治疗的选择:

1、ALT>1.5×ULN或>60U/L（以低者为准）HBeAg阳性CHB患儿（1岁以上）至少2次、持续6个月，HBVDNA≥2000IU/ml。2、HBeAg阴性CHB患儿（1岁以上）至少3次、持续12个月，需考虑抗病毒治疗，HBVDNA≥2000IU/ml。

第56页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童慢性乙型肝炎

3、排除其他因素引起肝脏疾病的原因，考虑肝穿刺活检3.1极轻微、轻度炎症和/或纤维化，治疗益处不明确，如有HCC家族史，可能提示需要治疗。3.2中重度炎症和（或）纤维化，需要抗病毒治疗。第57页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童慢性乙型肝炎特殊CHB患儿需要考虑短期或长期抗HBV治疗。指征包括：①肝脏合成功能快速恶化；②代偿期或失代偿期肝硬化；③HBV感染引起的肾小球肾炎；④预防或治疗肝移植后HBV感染复发；⑤肝移植供体抗-HBc阳性；

第58页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童慢性乙型肝炎⑥需要免疫抑制或化疗；⑦重叠感染（HBV与HIV、HBV与HCV、HBV与HDV）；⑧有肝癌家族史的免疫活动期患儿；⑨处于妊娠后期的高病毒载量孕妇，特别是既往围产期乙肝免疫阻断失败的经产妇。

第59页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童CHB的治疗药物选择

FDA批准了4种药物用于治疗儿童CHB：

LAM可用于3岁及以上儿童,剂量为3mg/kg.d最大剂量100mg/d；

ADV用于12岁及以上儿童,剂量成人相同;

ETV用于16岁及以上儿童；

IFN-a可用于1～12岁的慢性代偿性CHB患儿；

没有药物被批准可用于1岁以下婴儿。

第60页，共68页，2023年，2月20日，星期日儿童CHB抗病毒治疗

IFN-a-2b

已被美国FDA批准用于治疗儿童丙型肝炎，但尚未批准用于治疗儿童CHB。1岁以内患儿不用IFN-a,以免发生严重的痉挛性双侧瘫痪等不良反应。第6