03-肿瘤化疗常见毒副作用及处理-肿瘤内科学

抗肿瘤药物的不良反应及对策综合特需病房张芷旋抗肿瘤药物的作用特点在杀死肿瘤细胞的同时：损伤机体代谢旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性的损伤特定的组织、器官

抗肿瘤药的不良反应的分类根据不良反应发生的时间不同，临床上分为：立即反应：局部刺激、恶心、呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器损害远期反应：诱发肿瘤、免疫功能抑制、不育不良反应的分度

1度是轻微反应(治疗中允许）

2度是中度反应(治疗中允许）

3度是严重反应（调整剂量）

4度是可以致命的严重不良反应（停药，急救CTC-AE4.0急性，亚急性毒性反应分度标准见临床肿瘤内科手册第6版，主编：石远凯，孙燕。附录骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤贫血血小板减少中性粒细胞减少中性粒细胞减少项目0度I度II度III度IV度血红蛋白g/L109~9594~8079~65<65白细胞x1093.9~3.02.9~2.01.9~1.0<1.0粒细胞x1091.9~1.51.4~1.00.9~0.5<0.5血小板x10999~7574~5049~25<25骨髓抑制分级不同血细胞成分的半衰期：白细胞4-6h，血小板5~7天，红细胞120天。一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后1周，停药后10~14天达到最低点，在低水平维持2~3天后缓慢回升，至21~28天恢复正常。中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革兰氏阴性菌，感染部位主要为消化道和呼吸道。中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因，是肿瘤化疗的主要剂量限制性毒性。对于白细胞而言，中性粒细胞绝对值更为重要减少化疗用药剂量，中性粒细胞<1.5×109/L时停止化疗。推荐使用GCSF、GMCSF（集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素中性粒细胞减少的处理化疗期间至少每周进行全血细胞计数化疗导致发热性中性粒细胞减少，下一疗程可考虑减量，延长休息时间或预防性使用G-CSF.减量若影响疗效及生存期（如淋巴瘤），则预防性升白细胞。化疗以姑息性治疗为目的，则考虑减量。中性粒细胞减少的处理临床G-CSF应用的三种模式：第一周期化疗后即预防使用G-CSF（一般不用）化疗后出现发热性中性粒细胞减少，下周期化疗后预防使用G-CSF（化疗后24-48h）化疗时出现发热性中性粒细胞减少时使用G-CSF推荐剂量：GCSF（filgrastim）5ug/kg/d，GMCSF（Sargramostim）250ug/m2/d，PegGCSF(Pegfilgrastim)6mg/周期3w途径：SC化疗前24h内，化疗后24h内不推荐化疗同时使用不推荐血小板减少代表药物：吉西他滨，卡铂症状：凝血功能异常，出血，危及生命PLT<20x109,易出现自发颅内出血。处置：输注血小板。

IL-11(发热，水肿，心动过速，结膜充血）TPO(重组人血小板生成素）TPO全过程作用于血小板的生成干细胞多能祖细胞定向巨核系祖细胞幼稚巨核细胞成熟巨核细胞血小板TPO干细胞因子白介素-6、白介素-11白介素-3、白血病抑制因子G-SCF1.NEnglJMed,1998,339(11):746-754.TPO促进造血干细胞和所有造血祖细胞的增殖并延长其生存时间，加速干细胞进入细胞周期。Il-11可增强白介素-3刺激巨核细胞的生长贫血原因：癌症，放化疗，骨髓受侵，溶血，脾亢，失血，EPO（促红细胞生成素）缺乏等代表药物：DDP(损伤肾小管→EPO减少处置：EPO

输血骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤恶心/呕吐化疗最常见的不良反应之一，总体发生率70%-80%。发病机制化疗药物直接或间接刺激大脑呕吐中枢

1化疗药物损伤消化道黏膜，嗜铬细胞释放过量5-HT、多巴胺等神经递质

2结合相应受体，兴奋迷走神经将信号传至中枢化学感受器诱发区

3进一步传到呕吐中枢而导致呕吐1临床诊疗指南–肿瘤分册.中华医学会编著2005.2《肺癌诊断治疗学》石远凯主编.人民卫生出版社2008年7月第一版.化疗药物引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素参与呕吐的神经递质和受体多巴胺；组胺；乙酰胆碱阿片类物质：δ、κ受体5-HT（重要）P物质（重要）：与脑干的NK1（神经激肽1）受体结合化疗所致呕吐的类型急性呕吐：化疗后24小时内，通常用药后1-2小时内出现，用药后4-6小时最严重延迟性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐：围化疗期均可出现。初次化疗未处理好，下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常用化疗药物致呕吐程度重度致吐：90%患者DDP，CTX中度致吐：30%-90%患者DDP,ADM轻度致吐：10%-30%患者GEM,培美曲塞很少致吐：<10%患者卡培他滨，VCR５－HT3受体拮抗剂:抗癌药物恶心/呕吐防治的基石

治疗5-HT3受体拮抗剂作用机理同时阻断中枢和外周5-HT3受体，明显抑制急性呕吐高选择性

与地塞米松连用提高呕吐完全控制率临床常用的5-HT3受体拮抗剂:

第一代昂丹司琼，格拉司琼，托烷司琼

第二代帕洛诺司琼（长效）NK1受体拮抗剂作用机理阻断P物质和神经激肽1（NK1）受体（该受体位于脑干）结合，抑制后期的急性呕吐及延迟性呕吐高选择性

临床常用的NK1受体拮抗剂:

阿瑞比坦骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤发病机制口腔黏膜上皮更新快，7-14天更新药物对分裂旺盛的口腔粘膜细胞的直接损伤化疗4-5天，上皮萎缩。化疗一周左右，粒细胞缺乏时期，易继发感染症状：口腔疼痛，吞咽困难，进食减少。严重程度与药物，剂量，给药方式引起黏膜炎的药物5-氟尿嘧啶（持续静滴）、甲氨喋呤，卡培他滨大剂量化疗药物（如：米尔法兰）治疗预防：化疗前2周完成拔牙或治疗口腔炎症良好口腔卫生习惯减轻疼痛加速修复：GM-CSF漱口促进愈合，palifermin（重组人角化细胞生长因子）预防感染：氯己定、生理盐水、过氧化氢、小苏打等骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤1.蒽环类抗肿瘤药品种繁多，包括表阿霉素、阿霉素、吡喃阿霉素、柔红霉素、米托蒽醌、阿克拉霉素、洋红霉素等。2.作用机制：（1）与DNA结合，抑制肿瘤细胞DNA复制和RNA依赖的RNA酶合成；（2）在体内产生自由基，对肿瘤有杀伤作用；

3.抗瘤谱广：为最有效的抗肿瘤药物之一，对多种实体瘤有效，如乳腺癌、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌及头颈部癌等。概述1）急性心脏毒性：（1）表现：室上性心动过速，室性异位搏动，明显心电图改变，心肌病，甚至死亡。严重的毒性发生率低

发生时间：常在用药期间或用药数天内发生，也可以持续1-2月，与阿霉素累积剂量无关。

心脏毒性临床表现：2）亚急性心脏毒性：发生时间：末次给药一年内，高峰通常在给药后第3个月3）迟发性心脏毒性：发生时间：给药五年后

与蒽环类药物累积剂量有关，严重者表现为充血性心力衰竭（CHF）

不可逆，是蒽环类药物主要剂量限制性毒性

心脏毒性临床：1.ADM和EPI疗效A：E=1：1.1

2.血液学毒性为A：E=1：1.23.非血液学毒性为A：E=1：1.54.心脏毒性为A：E=1：1.8（为等毒计量比）

5.EPI较之有较高的脂溶性，体内清除快，毒性低，引起临床医生更多的兴趣。ADM与EPI比较CHF发生率与蒽环类药物的累积剂量显著相关。ADM>450-550mg/m2,EADM>900-1000mg/m2,CHF危险性明显增加。其他危险因素：高血压，心脏病史，纵膈放疗，体重指数（BMI）明显超过正常。其他抗肿瘤药物联用：曲妥珠单抗，紫杉类检测手段：包括心电图（没有肯定价值）、心肌酶谱、核素扫描、B超、心肌或心内膜活检等（创伤性）,最佳指标为左室射血分数（LVEF正常值为55%--65%）。肌钙蛋白随访原则：有危险因素，每1-2个疗程随访LVEF，

无危险因素，ADM累积剂量>300mg/m2随访

检测手段：心脏毒性的检测5-FU（抗代谢药）1.心脏毒性发生率3%2.静脉持续滴注心脏毒性可增加至27%。滴注时可能出现冠状动脉痉挛阿霉素脂质体：1.无法通过心肌细胞，药物在心肌峰浓度降低。2.可通过肿瘤区血管，在肿瘤部位暴露不受影响3.与ADM相比：心脏毒性明显下降，肿瘤疗效和生存相似。累积剂量500mg/m2也不增加心脏毒性。Herceptin:1.人源化HER-2单克隆抗体。2.心脏毒性表现为LVEF下降和CHF,和阿霉素连用，毒性最高增加至27%。单用发生率仅2-8%。3.心脏毒性与剂量无关治疗营养心肌药物：维生素-C、能量合剂、能气朗、生脉（红参、冬麦、五味子）、丹参注射液1.6-二磷酸果糖：提高细胞内三磷酸腺苷和磷酸甘油酸含量、抑制氧自由基和组织氨释放，减少机体因缺血造成的损害心衰：西地兰、酚妥拉明、速尿、吸氧骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤代表药物：BLM(博来霉素）发生机制：肿瘤坏死因子诱导的免疫反应；与Fe3+形成复合物激活氧自由表现：肺纤维化的症状，呼吸困难，干咳，乏力，可伴发热激素可缓解部分患者的症状，但无法逆转肺纤维化。1.300mg<总剂量<450mg肺毒性发生率5%-10%；大于550mg，10%病人发生致命性肺毒性。最大积累量是220mg/m2.2.年龄大于50岁，超过70岁更易发生肺毒性3.肺部曾接受过放疗4.既往有肺病史，如慢性支气管肺炎、肺气肿等5.与其他可致肺毒性药物联合应用（如：吉非替尼）。肺毒性发生与以下5个因素有关骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤化疗引起的肾毒性药物：DDP,MTX,CTX,IFO等DDP(顺铂）：代谢产物从肾脏清除→损伤近端肾小管（重金属直接损伤和DDP和肾小管上皮细胞DNA交联）→对肾小球无影响DDP单次剂量<50mg/m2,肾功损害几率小>50mg/m2,可造成不可逆损害化疗引起的肾毒性预防措施：

*水化：DDP用药前后

*甘露醇或速尿利尿

*氨磷汀：活性产物含自由巯基

自由巯基可直接和烷化剂，铂类药物的活性基团结合→减少药物对DNA破坏自由巯基清除化疗药产生的氧自由基→减少对细胞膜及DNA损伤化疗引起的肾毒性MTX(氨甲蝶呤）：大剂量药物在肾小管沉积→急性肾衰竭处理：碱化尿液（使药物充分离子化），水化，血药浓度监测，四氢叶酸解救IFO(异环磷酰胺）：代谢产物氯乙醛直接影响近端肾小管。发生率5-30%。分次给药明显降低毒性。出血性膀胱炎IFO和CTX是同分异构体，具相似的抗肿瘤活性，毒性。但CTX无肾毒性。大剂量IFO和CTX都有明显尿路毒性。机理：代谢产物丙烯醛，经肾排泄至膀胱→尿路上皮溃疡，炎症，水肿→血尿，下尿路刺激治疗：水化，利尿。美司钠解救骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤

长春花生物碱

VCR、NVB、VDS等抑制肿瘤细胞有丝分裂时微管蛋白聚合→有丝分裂停在中期→肿瘤细胞死亡（抗肿瘤）。非选择性与微管p亚单位结合→干扰神经轴突微管功能（感受神经受损最明显，毒性）临床表现：指（趾）末端感觉异常和深部腱反射减退。严重者有烧灼感神经毒性为剂量限制性，单次不>2mg.

紫杉类药物

PTX(紫杉醇），TXT（多西紫杉醇）肿瘤细胞有丝分裂时抑制微管蛋白解聚→干扰细胞分裂和增殖→肿瘤细胞死亡（抗肿瘤）。神经毒性机制同长春花碱临床表现：同前神经毒性和药物单次剂量和累积剂量均有关，但无绝对的剂量极限

DDP和L-OHP的神经毒性

DDP神经毒性仅次于肾毒性。累积剂量300-500mg/m2，发生率明显升高表现：周围感觉神经病，癫痫发作，声带麻痹，高频听力损伤等。氨磷汀可能有预防作用

DDP和L-OHP的神经毒性

L-OHP(奥沙利铂）周围神经毒性最常见毒性之一。累积剂量>800mg/m2→永久感觉异常和功能障碍表现肢体末端或口周感觉异常，肌肉痉挛，咀嚼时下颌疼痛。特征性：1）类似于喉痉挛的呼吸困难。2）遇冷神经毒性加重停药毒性逐渐恢复，至停药后6个月，3/4可减轻或消失。沙利度胺神经毒性发生率25-70%。有剂量限制性，每日剂量>400mg,毒性明显增加表现：周围性末梢感觉异常或疼痛性感觉异常，（手，足为主），可同时伴运动和位置觉减退。硼替佐米：蛋白酶体抑制剂

表现为周围感觉神经病骨髓抑制恶心呕吐口腔黏膜炎心脏毒性肺毒性肾和膀胱毒性神经毒性性腺功能障碍第二原发肿瘤