医学交流课件：糖皮质激素在AECOPD的运用-如何破解科学和经验治疗困局

糖皮质激素在AECOPD的运用—如何破解科学和经验治疗困局主要内容AECOPD概述糖皮质激素在AECOPD治疗中的应用糖皮质激素在AECOPD中的应用前景慢阻肺急性加重（AECOPD）定义Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.

慢阻肺急性加重是一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸道症状恶化，超出日常的变异，并且导致需要改变药物治疗。慢阻肺急性加重（AECOPD）可产生严重负面影响慢阻肺患者每年约发生0.5~3.5次急性加重，每年约0.09~2.40次住院治疗。住院病死率约在10%~60%1AECOPD可对患者生活质量、肺功能、增加死亡风险和社会经济负担产生严重的负面影响2。蔡柏蔷.中华老年医学杂志.2009;28(10):877-878.Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.急性加重BECDA经济负担加重症状恶化生活质量下降死亡率升高肺功能减退加速可用来辨别COPD急性加重的症状5慢阻肺急性加重的诊断慢阻肺急性加重的诊断完全凭借患者的临床表现：患者主诉症状（呼吸困难、咳嗽和/或咳痰）发生急性改变；超过日常波动范围。呼吸系统症状痰液增多/脓痰增多咳嗽增多深而浅的呼吸呼吸困难加重全身症状心率/脉搏加快精神状态不佳体温升高6慢阻肺急性加重的评估EXACT（慢性阻塞性肺疾病急性加重的标准化测量）是AECOPD的有效评估工具。AECOPD严重度分级I级-轻中度家庭治疗II级-中重度住院治疗III级-重度ICU治疗7AECOPD治疗目标和原则快速缓解症状临床指标缓解至基线水平预防再次发作延长加重间隙保证生活质量病原菌清除气道炎症缓解系统炎症缓解尽量保留肺功能治疗目标临床目标生物学目标慢阻肺急性加重期的治疗原则评估症状的严重度、血气、胸片吸氧治疗，获取系列动脉血气分析结果支气管扩张剂：

增加剂量和/或提高速效支气管扩张剂的使用频率

速效β2-激动剂与抗胆碱能制剂联用

使用储雾罐或空气驱动的雾化器增加口服或静脉注射的激素有细菌性感染的表现时，考虑使用抗生素（口服或静脉）考虑无创机械通气在任何时候都应：

监测液体平衡和营养

考虑皮下注射肝素或低分子量肝素

识别并治疗相关状况（如心衰，心律失常）

密切监测患者的病情AECOPD治疗方案根据AECOPD和（或）伴随其它疾病的严重程度，患者可以门诊治疗或住院治疗门诊病情较轻病情较轻雾化吸入支气管扩张剂口服或雾化吸入糖皮质激素住院病情较重雾化吸入支气管扩张剂氧疗、抗菌药物、祛痰等糖皮质激素治疗可加快患者的恢复田攀文,文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(2):89-92.主要内容AECOPD概述糖皮质激素在AECOPD治疗中的应用糖皮质激素在AECOPD中的应用前景WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564急性炎症加重是慢阻肺急性加重的发病机制全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病急性加重症状动态性肺过度充气慢阻肺炎症性气道加剧的气道炎症反应病毒细菌污染共同作用效果诱发因素慢阻肺气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。全身性炎症支气管狭窄；水肿；痰液呼气性气流受限心血管疾病动态性肺过度充气病毒xx慢性炎症基础上发生的急性炎症加重——慢阻肺急性加重机制糖皮质激素是目前最有效的抗气道炎症药物药物类型吸入型糖皮质激素白三烯受体拮抗剂β2受体激动剂控制炎症+++—降低气道高反应性++++#扩张支气管+*+++

++:显著；+:轻微；—:无；*长期使用；#气道稳定性效应三种药物对炎症、气道高反应性和支气管扩张的相对效应1CurrieGP,etal.QJM.2005;98(3):171-182G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1细胞核

糖皮质激素的抗炎作用机制——经典途经、非经典途径杂志年份入组方法终点结果AJRCCM199627口服激素9天（60mg/d起始，每三天降20mg)安慰剂治疗失败率FEV1、PEF动脉血气改善缺氧症状激素组均优于安慰剂组NEJM1999271全身激素8周组（静脉3天，之后口服每四天降20mg，最终5mg维持）全身激素2周组（静脉3天，之后口服每四天降20mg）安慰剂组治疗失败率：包括死亡、需要插管或机械通气、入院或急诊、需要改变药物治疗方案等。降低治疗失败；缩短住院时间；改善FEV1；但以上优势在6个月以后便不再明显。全身激素组血糖升高，并需要治疗。LANCET199956口服激素（40mg/d，14d）安慰剂住院期间的FEV1改善情况、住院时间、6个月内的再急性加重、6个月后的圣乔治评分和FEV1改善住院期间的FEV1，缩短住院时间。两组6个月的再发病及用药无统计学差异，6个月后的肺功能及生活质量无统计学差异NEJM2003157口服激素40mg/d，10d安慰剂加重再发再住院或急诊治疗（30d）急性加重减少\再住院或急诊减少症状和FEV1改善、缺氧情况缓解激素组失眠、体重增加（血糖未测）CHEST2007435口服激素60mg/d，5d静脉激素，剂量同上治疗失败率（观察90d）肺功能改善、CCQ两组间无差异ArchInternMed2011354静脉激素10d安慰剂机械通气时间ICU住院时间需要插管治疗激素组均优于安慰剂组全身不良反应激素组血糖升高，其余无差异JAMA2013314口服泼尼松40mg/d，5dOR14d180天内再次急性加重时间急性加重再发、死亡、机械通气、住院时间、不良反应均无差异全身激素在AECOPD中作用的临床研究全身糖皮质激素在AECOPD（meta分析）2014年最新的一项meta分析最终纳入标准16项RCT研究，结果显示，系统激素在降低治疗失败风险、减少复发、缩短住院时间等方面均有良好收益，但在降低死亡率方面没有优势。改善72h内的FEV1，但对之后时间的FEV1改善无意义。口服与胃肠外用药相比较，其治疗效果无差异，但胃肠外用药引起高血糖的风险明显较大。JAndrewWoods等的一项荟萃分析也显示，系统性糖皮质激素在AECOPD的治疗中能明显获益。JuliaAEWalters等在系统激素剂量和疗程方面的meta分析显示，小于7天或10-14天的系统激素应用在症状减轻、改善FEV1、治疗失败率等方面均无差别，但因纳入的7项研究中，5项只有摘要，所有还需更多的数据支持。1、WaltersJA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2014Sep1;9:CD001288.2、WoodsJA,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2014May3;9:421-30.3、WaltersJA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2011Oct5;(10):CD006897.全身糖皮质激素在AECOPD（不良反应）Meta分析及一项门诊AECOPD患者使用系统激素的临床试验结果显示：系统激素的使用与安慰剂相比，危险性增高，包括药物相关副作用、高血糖、体重增加、食欲增加、失眠;FekriAbroug（2013）对ICU中AECOPD需机械通气的患者应用强的松(1mg/kg-1)10天后，发现并未改善其死亡率或转归，血糖反而升高。1、

Wood-BakerRR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005Jan25;(1):CD001288.2、AaronSD，etal.NEnglJMed.2003Jun26;348(26):2618-25.3、AbrougF，etal.EurRespirJ.2014Mar;43(3):717-24.16全身激素累计量增加IPA的发病率GuineaJetal.ClinMicrobiolInfect.2010:870<20入院前激素用量mg/d≥20入院前激素累积量mg100-700<100>700住院激素累积量mg100-700<100>7004943.424941.51.918.877.34324.70102030405060708090一项回顾性研究共纳入1750例西班牙马德里医院2000年至2007年住院的COPD合并IPA患者，使用多因素Logistic回归和生存曲线分析IPA的危险因素及下呼吸道感染的细菌种类构成。IPA非IPA糖皮质激素的使用时间：GOLD2014

糖皮质激素5天疗效与14天相似LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.2013版2014版泼尼松30~40mg/d，10~14天泼尼松40mg/d连续5天（B类证据,REDUCE研究：糖皮质激素治疗AECOPD短疗程5天和常规疗程14天的急性加重率、死亡率、FEV1改善无差异），尽管没有充足的数据得出确切的结论关于最佳的激素治疗AECOPD持续时间来自于8项研究，582例COPD急性加重（重度，以及极重度）患者，接受短程激素治疗（服用泼尼松龙30mg,qdx7d）与长程激素（10-14天）治疗是相似的。DatabaseSystRev.2014Dec10;12:CD006897糖皮质激素的使用时间：GOLD2016

新增文献-对于AECOPD患者，短程激素治疗是足够的2016GOLD对于糖皮质激素

在急性加重中的重要作用的更新新增描述：全身糖皮质激素治疗急性加重显示：其可改善症状，肺功能，降低治疗失败率，并缩短住院天数。一项荟萃分析显示，全身糖皮质激素可预防后继的急性加重，并可减少30天内因慢阻肺再次急性加重的重复住院率。证据来源：美国胸科医师协会（ACCP）和加拿大胸科学会（CTS）在2015年发表的预防慢阻肺急性加重指南CHESTAPRIL201520大量研究证实，雾化吸入布地奈德可有效治疗AECOPD作者患者例数治疗方案结果副反应Moriceetal.119雾化吸入布地奈德口服泼尼松龙两组临床疗效相似布地奈德组尿液中类固醇激素代谢物水平更高Miricietal240雾化吸入布地奈德静脉注射泼尼松龙与注射激素在呼气流速、PaO2、PaCO2、SaO2值的临床疗效相似副反应最少Gunenetal.3159雾化吸入布地奈德口服泼尼松龙标准支气管扩张剂治疗组布地奈德组FVC,FEV1,FEF25-75%和PaO2改善更显著布地奈德组复发率和再入院率降低一半口服泼尼松龙组发生高血糖Gaudeetal4125雾化吸入布地奈德静脉注射氢化可的松两组肺功能指标、SpO2改善相似布地奈德组HRQL评分改善更显著布地奈德组住院时间更短副反应最少MoriceAH,etal.ClinPharmacolTher.1996;60;675-678.MiriciA,etal.ClinDrugInvestig,2003,23:55-62.GunenH,etal.EurRespirJ.2007;29:660-667.GaudeGS,etal.LungIndia.2010;27(4):230-235.与全身激素治疗相比，吸入激素治疗的主要不良反应少而轻微全身激素治疗的主要不良反应吸入激素治疗的主要不良反应5骨：骨质疏松和骨折1眼：白内障和青光眼2代谢：肥胖、糖代谢紊乱2皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着3循环系统：高血压2中枢神经系统：情绪失常、精神障碍等4消化系统：消化道溃疡却与使用激素有密切关系，尤其是使用糖皮质激素的口服制剂2可导致咳嗽、声音嘶哑及咽部刺激感；可能口腔咽喉部白色念珠菌感染；21Globalstrategyforthediagnosis,management,andreventionofchronicobstructivepulmonarydiseaseupdated2015.LesterRS,etal.DermatolClin.1998;16(2):277.LewisDA,etal.JAffectDisord.1983;5(4):319.张海英等.临床药物治疗杂志.2004;2(3):36-42.田攀文,文富强.中华结核和呼吸杂志.2015;38(2):89-92..布地奈德吸入组药物相关不良事件率低于全身激素（OR=0.34,95%CI0.21~0.55，P＜0.01）注：-为

无法估量韩冬,等.中华内科杂志.2013;52(11):975-977.荟萃分析显示，布地奈德吸入组药物相关不良事件率显著低于全身激素布地奈德吸入组和全身激素组对慢性阻塞性肺疾病急性加重药物相关不良事件的meta分析糖皮质激素在AECOPD中应用推荐全身糖皮质激素可以缩短恢复时间，改善肺功能（FEV1）和动脉低氧血症（PaO2），降低早期复发的风险，减少治疗失败，缩短住院时间。推荐每天使用40mg泼尼松，连用5天。临床上也可单独雾化吸入布地奈德混悬液代替口服激素治疗，雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器溶剂和药液容量。雾化吸入布地奈德8mg与全身应用泼尼松龙40mg疗效相当。主要内容AECOPD概述糖皮质激素在AECOPD治疗中的应用糖皮质激素在AECOPD中的应用前景中国慢阻肺急性加重治疗现状缺乏糖皮质激素在慢阻肺急性加重中的实际临床应用数据疗程？剂量？剂型选择？对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的非干预回顾性研究对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的

非干预回顾性研究

中心号医院名称主要研究者最终入组01北京大学第三医院姚婉贞教授11102北京协和医院蔡柏蔷教授2003北京朝阳医院黄克武教授16004北京同仁医院孙永昌教授6805上海瑞金医院时国朝教授2006上海市华东医院朱惠莉教授6007上海市肺科医院徐金富教授12008上海市第五人民医院揭志军教授8909上海市松江区中心医院李凡教授29710上海市闵行区中心医院高习文教授13911上海市奉贤区中心医院鲁立文教授23112广州呼研所郑劲平教授19813广州市第一人民医院赵子文教授10014江苏省人民医院黄茂教授9815南京军区总医院施毅教授8016山东省立医院姜淑娟教授9817天津医科大学总医院曹洁教授3518沈阳军区总医院马壮教授3419吉林大学第一医院彭丽萍教授10020吉林大学第二医院张婕教授6621内蒙古包钢医院杨敬平教授43722内蒙古医科大学附属医院付秀华教授180中心号医院名称主要研究者最终入组23河北省人民医院韩晓雯教授18724河北医科大学第二医院阎锡新教授8025中国石油天然气集团中心医院刘政教授9426山西省人民医院张爱珍教授8027山西大医院许建英教授10228山西医科大学第一医院胡晓芸教授10029山西省运城市中心医院孟红霞教授14830河南省人民医院马利军教授10431郑州市人民医院贾金广教授11732安徽医科大学第一附属医院孙耕耘教授10133福建省立医院陈愉生教授16134江西省人民医院肖祖克教授15035湖北省人民医院胡克教授10036中南大学湘雅医院罗百灵教授10037中南大学湘雅二医院陈平教授10038四川大学华西医院欧雪梅教授8639第三军医大学西南医院周向东教授4040第三军医大学新桥医院姚伟教授10941陕西省人民医院孙莉教授14542唐都医院金发光教授8443宁夏医科大学总医院郑西卫教授138总计5067对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的

非干预回顾性研究

研究目的观察中国慢阻肺急性加重患者糖皮质激素治疗的临床实践研究设计多中心、回顾性、非干预性临床研究研究地点包括中国43家中心，共入组5067例患者入排标准40岁自2013年9月，曾因慢阻肺急性加重而接受住院治疗根据治疗医生的判断，这些患者在慢阻肺急性加重发作前至少3个月按照GOLD2013被诊断为慢阻肺知情豁免或书面知情同意对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的

非干预回顾性研究

超过90%的患者治疗方案中包括糖皮质激素对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的

非干预回顾性研究

雾化为糖皮质激素治疗的主要给药途径调查显示：多数患者使用雾化糖皮质激素治疗（70.79%），其次为静脉（48.61%），而使用口服患者比例较少（15.31%）。对中国慢阻肺患者急性加重期治疗现状的

非干预回顾性研究

给药途径主要药物平均药物剂量mean±SD(mg