他汀治疗 贵在坚持 理想的他汀是达标的基石-中南大学湘雅二医院

他汀治疗

贵在坚持理想的他汀是达标的基石中南大学

湘雅二医院赵水平DECREASE

III

研究DutchEchographicCardiacRisk

Evaluation

Applying

Stress

EchoIII

(DECREASE

III).前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究研究结果在2008年9月欧洲心脏病学会上公布2008ESC大会公布DECREASE

III研究结果研究者Poldermans,

Don

(Netherlands)围术期易心脏事件可能的原因？回顾性研究临床意义有限需要前瞻性临床试验来证实他汀在血管手术（非心脏）围手术期应用回顾性研究提示围手术期应用他汀可以减少心脏事件非他汀类降脂药0.55 0.70 0.85 1.00 1.15支持降脂治疗 支持不用降脂药Pter

K

et

al.JAMA2004;291:2092-99.他汀所有降脂药OR=0.71

(95%

CI,

0.67-0.75).OR=0.81

(95%

CI,

0.70-0.95)OR=0.68

(95%

CI,

0.64-0.72

)780591个病人接受非心脏手术，77082围手术期应用降脂药，其中70159应用他汀治疗。危险比 危险比95%CI他汀可能会减少围手术期心脏事件研究设计入选患者随

机分为氟伐他汀80mg/日＋

阻滞剂安慰剂＋

阻滞剂中位37天手术氟伐他汀80mg/日＋

阻滞剂安慰剂＋

阻滞剂至少1个月497名患者，单中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。所有患者入选时均未应用他汀主要终点为术后30天内发生心肌缺血次要终点为术后30天内心血管死亡与非致死性心梗联合发生率安全性终点为CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解rmans

D.

European

Society

of

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.手术后连续72小时动态心电监测第1、3、7和30天测定肌钙蛋白T第7和30天记录心电图主要终点：术后心肌缺血的判断方法Poldermans

D.

European

Society

of

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.研究对象基线情况安慰剂（n=247)氟伐他汀(n=250)P值497名患者，48%行腹主动脉手术，39%行下肢动脉重建.

所有患者入选时均未应用他汀Poldermans

D.

European

Societyof

CardiologyCongress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.年龄（岁）65.765.80.9男性%72770.2缺血性心脏病%40370.5心梗%27290.6心绞痛%24210.4心衰%850.4糖尿病％17220.2脑血管病或TIA% 27300.5肾衰％ 1390.2研究对象基线情况安慰剂N=247氟伐他汀N=250P值TC5.301.215.39

1.140.95HDL-C1.53

0.761.61

0.810.94LDL-C3.26

0.933.35

0.980.95TG1.87

1.301.83

1.210.98hs-CRP中位数5.805.930.76IL-6中位数8.768.550.66Poldermans

D.

European

Societyof

CardiologyCongress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.实验室指标研究对象围手术期合并用药情况Poldermans

D.

European

Societyof

CardiologyCongress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.安慰剂(n=247)氟伐他汀(n=250)P

值受体阻滞剂％100100抗血小板治疗%59640.3抗凝治疗%30250.2ACEI

%30310.9ARB

%15160.8硝酸盐类

%980.6利尿药%32250.1研究结果：主要终点20150 5 10术后30天内心肌缺血发生率2547%安慰剂47/247(18.9%)氟伐他汀27/250(10.9%)105

p=0.016015 20 25 30手术后天数术后30天内心肌缺血发生率%Poldermans

D.

European

Societyof

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.研究结果：次要终点52%心血管死亡与非致死性心梗联合发生率1596300510202530p=0.039安慰剂25/247(10.1%)氟伐他汀12/250(4.8%)15手术后天数心源

12性死亡和非致死性心梗发生率%Poldermans

D.

European

Societyof

CardiologyCongress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.研究结果：血脂变化0-5-10-15-20-25510LDL-C-3%TC-4%2%4%0%1%安慰剂（n=247)氟伐他汀(n=250)-20%

Poldermans

D.

European

Societyof

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.较基线变化率％1.57mmol/lHDL-C1.85mmol/lTG3.31mmol/l5.35mmol/l-21%

与安慰剂比P<0.001基线值氟伐他汀80mg/d

(n=250)安慰剂

(n=247)较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%-33%-4%P<0.001P<0.001高敏C反应蛋白3%白介素-6氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素-6研究结果：炎症因子变化oldermans

D.

European

Societyof

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany不良事件发生率（%）532104.1%43.1%5.2%3.1%P=0.8肌酸激酶>10倍正常上限氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)P=0.3谷丙转氨酶>3倍正常上限氟伐他汀组不良事件发生率与安慰剂组相似研究结果：不良事件发生率oldermans

D.

European

Societyof

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.结 论进行血管手术（非心脏）的患者在围手术期间应用氟伐他汀治疗可显著降低心肌缺血事件的发生。氟伐他汀出色的安全性保障了可以在围手术期肌病发生高危人群中的应用。Poldermans

D.

European

Society

of

Cardiology

Congress

2008;

September

1,

2008;

Munich,

Germany.DECREASE

III思考Dutch

Echographic

Cardiac

Risk

Evaluation

Applying

Stress

Echo

III思考主要终点47%心肌缺血发生率次要终点心血管死亡与非致死性心梗联合发生率51%37+30天血管手术围手术期停用他汀心脏事件发生率增加6050403020100294名长期应用他汀治疗的患者，进行择期血管手术（非心脏）。其中70

人中断他汀，中位中断时间3天（四分位数间距：2.7-8天）70持续应用他汀中断他汀治疗事件发生率％心肌梗死心源性死亡心源性死亡/非致死性心梗联合终点16.7%5.7%30.0%1.8%7.1%5.7%31.4%60.0%心肌缺血与持续应用比P<0.05Olaf

Schouten

etal.Am

J

Cardiol

2007;100:316-20.停用他汀引起炎症因子的“反弹”基线1.5

(0.94,2.88)0.280.168.4

0.66周1.0

(0.71,2.53)0.200.086.7

0.4撤药Day

11.0(0.81,2.68)0.210.096.8

0.5Day

3Day

71.4(0.92,2.76)1.6(1.05,3.07)0.270.120.300.147.7

0.68.7

0.8

Li

JJ,

et

al.

Clin

Chim

Acta 2006;366:269-73.与6周比p<0.01停用他汀7天时血脂水平较撤药前无变化，然而炎症因子反弹时间 hs-CRP(mg/l) loghs-CRP(mg/l)

IL-6

(pg/dl)腹主动脉瘤患者术前、手术过程中、术后CRP及IL-6变化时间CRP(mg/l)IL-6(mg/l)手术前血运再通5

min7.510.093.34.325.75.1816.17.05血运再通6小时6.35.82111.543.21血运再通24小时102.527.25205.2120.16血运再通48小时151.042.32血运再通72小时168.750.37血运再通96小时145.050.32Kucukakin

yr

.Journal

of

Pineal

Research

2008;44,426-31血管手术引起炎症反应DECREASE

III氟伐他汀显著降低高敏C反应蛋白和白介素至少部分参与了心血管终点事件的减少减轻炎症反应，减少事件氟伐他汀80mg/d(n=250)安慰剂(n=247)Poldermans

D.

European

Society

of

Cardiology

Congress

2008;September

1,2008;

Munich,

Germany.较基线变化率（%）50-5-10-15-20-25-30-35-21%-33%-4%P<0.001P<0.001超敏C反应蛋白3%白介素-624%29%思考2术后患者长期服用他汀是否可以进一步减少心脏事件，长期服用的安全性如何？454035302520151050缺血性心脏事件降低百分比（％）第1年第2年第3-5年第6年以后随访年数LDL-C降低1mmol/L所带来的临床益处Law

MR.

BMJ2003;326:142311(4-18)24(17-30)33(28-37)36(26-45)58项他汀临床试验荟萃分析的结果:治疗组76,359；安慰剂71,962坚持长期治疗是他汀获益的必要条件

MACE心源性死亡非致死

MI干预非心源性死亡所有死亡心源性死亡/MI所有死亡/MI0.85

(0.73

–

0.98)0.53

(0.31

–

0.90)0.74

(0.52

–

1.06)0.90

(0.77

–

1.06)0.80

(0.47

–

1.37)0.65

(0.45

–

0.94)0.66

(0.49

–

0.89)0.69

(0.53

–

0.90)0.0260.0190.1000.1990.4200.0240.0060.006事件

P值Cox

危险比(95%

CI)0.25

0.50 0.75 1.0 1.25 1.50有利于氟伐他汀

有利于安慰剂Ballantyne

C

et

al.

Cardiovascular

Drugs

and

Therapy.2004;

18:

67-75持续应用，长期获益氟伐他汀的4项试验均证明可以减少心源性和整体死亡率(LIPS,LCAS,FLARE,

LiiSA)3525人，随访10-48个月DECREASE

III纳入人群37%合并冠心病，22%合并糖尿病，30%合并卒中或TIA，13%合并肾功能不全。氟伐他汀即往的研究LIPS、LiSA、LCAS、HYRIM、ACS

China证实了长期服用对上述病人的有效性。因此DECREASE

III病人应术后继续应用氟伐他汀。持续应用，长期获益长期服用需要有良好的安全性作保证持续应用，长期获益围手术期患者是他汀相关肌病的高风险人群高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）体型瘦小，虚弱多系统疾病（慢性肾功能不全，尤其是糖尿病导致的性肾功能不全)合用多种药物围手术期合用以下特殊药物和饮食剂量过大中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.

中华心血管病杂志

2007;35:

390-413.DECREASE

III研究为何选用氟伐他汀？荟萃分析表明氟伐他汀安全性最高0.5 1.01.5后 者不良方应较少2.0Silva

M

et

al.Clinical

Therapeutics

2006;28:26-35较前 者比值比

不良反应较少比p值OR<0.001<0.001<0.0010.2600.5060.5231.005氟伐他汀/阿托伐他汀普伐他汀/阿托伐他汀氟伐他汀/普伐他汀普伐他汀/辛伐他汀0.979氟伐他汀/辛伐他汀0.003辛伐他汀/阿托伐他汀0.5750.566 00.048氟伐他汀>普伐他汀=辛伐他汀=洛伐他汀>阿托伐他汀安全性高独特的代谢途径确保

极少发生药物间相互作用与其他通过CYP3A4

代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，氟伐他汀与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用Ballantyne

C

et

al.

Arch

Intern

Med

2003;163:553–564Corsini

A.

Cardiovasc

Drugs

Ther

2003;17:257–277与CYP

450

3A4

相互作用的常用药物心血管药物

(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药

(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物

(茶碱)免疫抑制剂

(环孢素)辛伐他汀

阿托伐他汀来适可不良反应药物积聚来适可的途径较危险的途径CYP

450

3A4CYP

450

2C9他汀安全性报告2002年8月，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）发布了关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议2006年4月他汀安全评估工作组在美国心脏病学杂志上发表了关于他汀安全性的最后结论和推荐，

以及系列专题报告他汀治疗十余年的循证历程：安全性总体良好Richard

C.

Pasternak,

et

al.

J

Am

Coll

Cardiol

2002;

40:

567

-

572.但是，需要重视他汀潜在肌病风险肌病（CK上升超过正常上限5倍或10倍）单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎，但当大剂量使用或与其他药物合用时，肌炎的发生率增加在极少数病例中，肌病可进展致命性横纹肌溶解他汀类药物治疗引起肌肉毒性的风险很低，但在高危人群（如老年人、冠心病患者、糖尿病患者）中该风险增高。上述患者通常同时使用多种药物，因此存在他汀类药物与其它药物相互作用的风险多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，

同其他与CYP药物代谢系统有关的药物同用时会发生不利的药物相互作用中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.

中国成人血脂异常防治指南.

中华心血管病杂志

2007;

35(5):390-413.他汀类药物治疗的安全性他汀类药物更常见的不良反应是肌痛/肌无力（CK正常或轻度升高），特别是弥漫肌痛肌痛在随机临床试验中的报告率为1-5%，在实际临床应用中发生率为10%或更高虽然目前我们对其确切原因尚不得而知，但肌痛显示出与特定类型和剂量的他汀类药物相关BallantyneCM,

et

al.2003;163:

553

-564.ThompsonPD,

etal.

JAMA

2003;289:1681-1690.他汀剂量(mg/d)有肌肉症状的患者百分比优势比†(95%

Cl)P

值‡普伐他汀4010.9%1阿伐他汀40–8014.9%1.28

[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–8018.2%1.78

[1.39–2.29]<0.0001来适可®805.1%0.33

[0.26–0.42]<0.0001PRIMO研究他汀肌肉不良反应发生率†优势比是以普伐他汀作为参考计算得出

‡P值由卡方检验得出Bruckert

E,

et

al.

Cardiovasc

Drugs

Ther

2005;

19:

403-14.总计肌肉不良反应发生率:10.5%N=7924PRIMO研究肌痛的出现时间Bruckert

E

et

al.

Cardiovascular

Drugs

and

Therapy

2005

;19:

403–414.患者百分比02 4 6 8 10 12开始他汀类药物治疗后的时间

(月)患者百分比开始大剂量他汀类药物治疗后的时间

(月)4030201004030201000 2 4 6 8 10

12PRIMO研究风险因素的多变量分析参数比值比95%

可信区间P值降脂治疗下肌肉症状的个人史10.128.23–12.45<0.0001CK升高史2.041.55–2.68<0.0001肌肉症状家族史1.931.10–3.340.035伴有降脂治疗的肌肉症状家族史1.891.12–3.170.017甲状腺功能减退症1.711.10–2.650.018他汀类药物治疗的持续时间<3

个月>3

个月0.280.21–0.37<0.0001抗抑郁药物治疗0.510.35–0.740.0004Bruckert

E

et

al.

Cardiovascular

Drugs

and

Therapy

2005

;19:

403–414.PRIMO研究带来的问题Bruckert

E

et

al.

Cardiovascular

Drugs

and

Therapy

2005

;19:

403–414.基于10%的发生率以及2000万患者（美国）

在接受治疗，约有200万患者出现了肌痛，

随着最新指南的实施，该数字将急剧增加出现他汀不良反应时应如何选择下一步治疗方案？继续？停药？停用他汀可能增加ACS患者心血管事件发生率Circulation

2002;

105:1446-1542.ALERT

studyinvestigators,

Lancet

2003;

361:

2024–31

American

Journal

ofTransplantation

2005;

5:

2929–2936ALERT及其延长期研究(Assessment

of

LEscol

in

Renal

Transplantation)欧美多国肾移植患者（n=2102）总胆固醇4.0–9.0mmol/L随机接受氟伐他汀40mg(n=1050)和安慰剂(n=1052)随机双盲随访5.1年,此后开放随访

2年，主要终点:冠心病死亡、非致死性心肌梗死、冠脉介入操作ALERTstudyinvestigators,

Lancet

2003;361:

2024–31ALERT研究5年首要终点结果未达到显著差异American

JournalofTransplantation2005;5:

2929–2936p=0.139ALERT及其延长期研究的首要终点坚持才能真正获益（治疗组76,359；安慰剂71,962）试验时间危险性降低（%）第1年11(4-18)第2年24(17-30)第3-5年33(28-37)第6年以后36(26-45)Law

MR.

BMJ,

2003;326:1423坚持长期治疗是他汀获益的必要条件58项他汀临床试验荟萃分析的结果他汀治疗出现不良反应时如何坚持？换用其他他汀？换用何种他汀？使用其他他汀类药物治疗后出现肌肉相关不良反应(MSRE)的患者中，单独使用氟伐他汀80mgXL、单独使用依折麦布、联合使用氟伐他汀80mgXL和依折麦布的有效性和耐受性：一项随机、双盲、双模拟研究EvanStein,ChristieBallantyne,Windler,PerAntonSirnes,Andrey

VladimirivichSussekov,Zerrin

Yigit.Claudio

Gimpelewicz,

Claudia

SeperSteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.研究设计在欧洲和美国的27个研究中心进行了一项为期12周、随机、双盲、双模拟、平行组、多中心、国际研究使用其他他汀类药物治疗后出现肌肉相关不良反应（MRSE）的原发性高胆固醇血症或混合性高脂血症患者SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.治疗的分配

(双盲，双模拟)具有MSRE史的患者5-周引导期饮食*依折麦布10

mg+

氟伐他汀

XL安慰剂氟伐他汀

XL

80mg+

依折麦布安慰剂氟伐他汀

XL

80mg+依折麦布10

mg01284周洗脱/饮食-1AST/CK

合格性检测LDL-C,

HDL-C,

TC,TG,

LDL-C:HDL-C,

Apo-AI

和

Apo-Bhs-CRP*引导期包括药物洗脱期和饮食稳定期（国家胆固醇教教育项目[NCEP]）I期饮食。SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.既往使用他汀类药物以及筛选时MRSE(1)依折麦布(n=66)氟伐他汀XL(n=69)氟伐他汀

XL/依折麦布(n=64)总计(n=199)既往使用他汀类药物<6

月44

(66.7)47

(68.1)47

(73.4)138

(69.3)6–12

月8

(12.1)6

(8.7)10

(15.6)24

(12.1)>12

月14

(21.2)16

(23.2)7

(10.9)37

(18.6)MRSE史是66

(100)69

(100)64

(100)199

(100)辛伐他汀40

(60.6)50

(72.5)37

(57.8)127

(63.8)普伐他汀8

(12.1)4

(5.8)10

(15.6)22

(11.1)阿伐他汀25

(37.9)20

(29.0)22

(34.4)67

(33.7)瑞舒伐他汀2

(3.0)6

(8.7)3

(4.7)11

(5.5)洛伐他汀2

(3.0)1

(1.4)2

(3.1)5

(2.5)西立伐他汀02

(2.9)1

(1.6)3

(1.5)SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.既往使用他汀类药物以及筛选时MRSE(2)SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.既往使用他汀类药物以及筛选时MRSE(3)依折麦布(n=66)氟伐他汀XL(n=69)氟伐他汀

XL/

依折麦布(n=64)总计(n=199)无症状性CK升高史否62(93.9)62(89.9)58(90.6)182(91.5)是4(6.1)7(10.1)6(9.4)17(8.5)未使用药物时出现的肌肉症状史否61(92.4)67(97.1)59(92.2)187(94.0)是5(7.6)2(2.9)5(7.8)12(6.0)使用他汀类药物时出现肌肉症状的家族史否37(56.1)42(60.9)43(67.2)122(61.3)是01(1.4)1(1.6)2(1.0)未知29(43.9)26(37.7)20(31.3)75(37.7)SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;101(4):490-496.0、4、8和12周的平均LDL-C水平-46%-32%608010014012016018020004812

依折麦布

氟伐他汀

XL

氟伐他汀

XL/依折麦布LDL-C

(mg/dL)-15%时间（周）Stein

EA,et

al.AmJ

Cardiol

2008;101(4):

490-

496.与基线相比12周时的脂质和脂蛋白变化百分比-60-50-40-30-20100-1020HDL-CLDL-C:HDL-CratioTotal

cholesterolTriglyceridesApo

AIApo

B依折麦布氟伐他汀

XL氟伐他汀

XL/

依折麦布*******‡†*P

<0.0001

vs衣泽麦布贝单药治疗；†P

=

0.056

vs

衣泽麦布单药治疗；‡P

=

0.003

vs

衣泽麦布单药治疗SteinEA,

etal.AmJ

Cardiol2008;1