药物合成反应卤化反应

London大学化学系、Kansas大学药物化学系、Michingan大学药物化学系的三位教授在AnnualReportinMedicinalChemistry-30上发表了他们以答卷方式向包括美国、英国、德国、意大利、日本在内的67个跨国制药公司对药物化学人才需求提问的答复。雇佣药学人才时，对他们的知识、经验和资格的期望：1、超过80%的公司希望吸收具有高等有机化学知识和有机合成经验的化学家，50%以上的公司希望雇佣具有有机化学博士后经历的博士。2、90%以上的公司希望雇佣在药物化学方面受过良好教育的有机化学家从事药物的研究和合成工作。3、大多数公司希望被雇佣者把化学反应机理放在第一位，部分公司要求把合成方法放在第一位。第一页，共159页。教学目的：在学习有关基础课程后能系统地掌握化学药物（包括某些精细化工产品）及其中间体制备中重要有机合成反应和合成设计原理，以利于培养学生在实际药物合成工作中的观察分析、思维理解和独立解决问题的能力。课程基本内容：

介绍卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应等常见的单元反应和药物合成设计原理。第二页，共159页。教学内容安排

第一章卤化反应（7学时）第二章烃化反应（7学时）第三章酰化反应（7学时）第四章缩合反应（7学时）第五章重排反应（6学时）第六章氧化反应（6学时）第七章还原反应（6学时）课程使用教材：《药物合成反应》闻韧主编，化学工业出版社，2017年5月第4版。第三页，共159页。学习重点以上七类反应的基本原理、影响反应的主要因素以及在药物合成中的应用实例。学习有关合成设计的基本原理和方法，进行简单的合成设计。第四页，共159页。学习方法

本课程涉及反应、机理、影响反应的因素和应用，内容多，难度高，不易记忆。认真听讲，理解各类反应的基本原理。探讨反应物结构、反应条件、反应试剂等因素与产物的关系。掌握各类反应在药物合成中的应用，结合实例加深对反应的理解和熟悉。结合习题，多做多练，巩固课上内容，培养综合应用各种反应的能力。第五页，共159页。第一章卤化反应第一节卤化反应概述和机理第二节不饱和烃的卤加成反应第三节

烃类的卤取代反应第四节羰基化合物的卤取代反应第五节醇、酚和醚的卤置换反应第六节其它官能团化合物的卤置换反应第六页，共159页。

定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化反应。用途：制备具不同生理活性的含卤素的有机药物引入卤素后再转化为其他官能团引入卤素作为保护基、阻断基，提高反应选择性

第七页，共159页。机理：亲电加成（不饱和烃和卤素加成）亲电取代（芳烃和羰基a位卤代）亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换）自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、重氮基卤置换）第八页，共159页。甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr第九页，共159页。5-氟尿嘧啶诺氟沙星第十页，共159页。溴苯那敏胺碘酮第十一页，共159页。一、电子反应机理1.亲电反应（1）亲电加成第一节卤化反应机理

通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。

亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理”、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“三中心过渡态机理”四种途径进行。

第十二页，共159页。①环正离子中间体机理（反式加成）

环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成的产物。第十三页，共159页。②离子对中间体机理（顺式加成）

按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。第十四页，共159页。+Y-③碳正离子中间体机理（顺式加成）（反式加成）

碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。

第十五页，共159页。④三分子过渡态机理（反式加成）YEEY实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应第十六页，共159页。（2）亲电取代芳烃卤代

芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应第十七页，共159页。苯环亲电取代反应的一般模式+H+-络合物-络合物的表达方式共振式离域式亲电试剂-络合物第十八页，共159页。反应机理+-+-+-第十九页，共159页。②羰基a位卤代：

羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。

-p超共轭使氢活泼，易卤代③炔烃的卤代：

酸碱反应sp杂化第二十页，共159页。2.亲核反应：亲核取代

只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反应称为SN1反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持两种产物。

如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变化，则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持，而将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中，得到构型翻转的产物。醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置换均属于亲核取代反应机理。第二十一页，共159页。SN1特点活性中间体C+；两个过渡态；产物可外消旋化；易重排；反应速度只与反应物有关；立体化学常常是判断SN1、SN2的标志；第二十二页，共159页。SN2特点新键的生成和旧键的断裂同时进行；瓦尔登反转；一个过渡态；反应速度与反应物及试剂均有关；第二十三页，共159页。二、自由基反应机理1.自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如：

？第二十四页，共159页。链引发链增长RO:OR—→2RO·RO·＋HBr—→ROH＋Br·第二十五页，共159页。链终止第二十六页，共159页。2.自由基取代自由基取代反应

有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。第二十七页，共159页。

烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换链引发链增长第二十八页，共159页。链终止第二十九页，共159页。反应机理链引发链增长链终止第三十页，共159页。和卤素的加成反应不饱和羧酸的卤内酯化反应和次卤酸(酯)的加成反应和N-卤代酰胺的加成反应和卤化氢的加成反应第二节不饱和烃的卤加成反应第三十一页，共159页。

一不饱和烃和卤素的加成反应

（1）反应通式

(加成)1.卤素对烯烃的加成第三十二页，共159页。F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。第三十三页，共159页。（2）反应机理以anti为主，但比例影响因素较多第三十四页，共159页。

对向（anti）同向（syn）X=H88%12%X=OCH363%37%（3）影响因素①烯烃结构影响第三十五页，共159页。

(MeO的供电子作用)

(稳定性)第三十六页，共159页。当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C+离子稳定)C-C单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。第三十七页，共159页。②不同卤素的影响溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。第三十八页，共159页。

XCl65%35%Br88%12%卤素极化能力的影响第三十九页，共159页。Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：

第四十页，共159页。③位阻的影响无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；有位阻：(84~85%)第四十一页，共159页。④有重排产物生成，生成更稳定的C

离子

70%23%

(anti)第四十二页，共159页。

重排情形第四十三页，共159页。

重排情形第四十四页，共159页。（4）应用特点①制备反式二卤代物第四十五页，共159页。（4）应用特点②亲和性溶剂参与的反应第四十六页，共159页。（4）应用特点②亲核性溶剂参与的反应若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。第四十七页，共159页。80%利用亲核性溶剂参与反应Woodward/Prevostreaction前体产物第四十八页，共159页。（4）应用特点③运用范围卤素和烯烃加成，不影响分子中醛基、酮基、环氧基、酯基、醇羟基、羧酸基、酰胺基等官能团。第四十九页，共159页。2.卤素对炔烃的加成（1）反应通式（2）反应机理亲电加成，反式产物第五十页，共159页。（3）影响因素:溶剂参与副反应同离子效应，可减少副反应第五十一页，共159页。（4）应用特点应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。第五十二页，共159页。二、不饱和羧酸的卤内酯化反应1.反应通式第五十三页，共159页。88%（2）反应机理**第五十四页，共159页。69%少量第五十五页，共159页。（3）应用特点形成内酯或半缩醛，可进一步还原第五十六页，共159页。1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应（1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的反应次卤酸本身为氧化剂，不稳定，需新鲜制备。遵循马氏规则。第五十七页，共159页。（2）反应机理第五十八页，共159页。（3）应用特点①次卤酸水溶液，制备卤代醇70~73%第五十九页，共159页。②用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：第六十页，共159页。2.N-卤代酰胺对烯烃的加成反应（1）反应通式N-卤代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA,NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS,NCS)。同样遵循马氏规则。第六十一页，共159页。（2）反应机理第六十二页，共159页。（3）应用特点①制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物第六十三页，共159页。②Dalton反应-anti加成-b溴醇第六十四页，共159页。第六十五页，共159页。第六十六页，共159页。③制备1,2-不同卤素取代的化合物第六十七页，共159页。卤化氢对烯烃的加成（顺式构型产物占优）（1）反应通式通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难，可加LewisAcid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应第六十八页，共159页。（2）反应机理①离子对过渡态（顺）第六十九页，共159页。（2）反应机理②三分子协同（反）第七十页，共159页。③自由基加成（反马氏规则）第七十一页，共159页。（3）影响因素①反应物、卤化剂等的影响②亲核性溶剂参与的副反应③重排副反应（4）应用特点第七十二页，共159页。2.卤化氢对炔烃的加成第七十三页，共159页。一、脂肪烃的卤代反应1.饱和脂肪烃的卤取代反应-自由基历程第三节烃类的卤代反应

反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)第七十四页，共159页。第三节烃类的卤代反应

2.不饱和烃碱性溶液中卤素的亲电取代反应烃碳负离子和卤素的反应第七十五页，共159页。3.烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应

（1）反应通式第七十六页，共159页。（2）反应机理第七十七页，共159页。①吸电子取代基降低自由基的稳定性:（3）影响因素(Br为吸电子基,使中间体不稳定)第七十八页，共159页。②a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:

(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭)

原因:58-64%第七十九页，共159页。（4）应用特点①制备烯丙位或苄位卤化物第八十页，共159页。

(立体位阻大,不易接近)②重排反应第八十一页，共159页。③N-卤代酰胺作卤代试剂的特点：（无芳核取代或羰基α位的副反应）第八十二页，共159页。二芳烃的卤代反应

第八十三页，共159页。X-L常用卤化剂:X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOClNBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化剂AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶剂极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3第八十四页，共159页。3.影响因素（1）芳环取代基电子效应的影响①给电子有利-控制条件，卤化第八十五页，共159页。②吸电子不利-提高卤化剂活性实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐97%第八十六页，共159页。（2）芳杂环卤代①多p芳杂环利于卤代第八十七页，共159页。②缺p芳杂环不利于卤代第八十八页，共159页。4.应用特点①制备卤代芳烃②氟代反应反应剧烈，低温、稀释。③氯代反应HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、tBuOCl第八十九页，共159页。④溴代反应加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2BrLewis酸可加速反应第九十页，共159页。⑤碘代反应I2效果差，HI还原性使然除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I第九十一页，共159页。

第四节羰基化合物的卤取代反应醛和酮的a-卤取代反应酮的

a-卤代反应（1）反应通式

第九十二页，共159页。酸催化机理:

烯醇式中间体（2）反应机理第九十三页，共159页。碱催化机理:

烯醇式中间体第九十四页，共159页。（3）影响因素①催化剂影响酸催化中，需要适当的碱B参与，帮助除去a质子。过量络合，难以烯醇化第九十五页，共159页。②氢卤酸的影响53%32%第九十六页，共159页。i酸催化中，a位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。③取代基电性效应对反应影响83~85%第九十七页，共159页。55~58%酸催化反应影响——难形成同C二卤代产物，Br不利于烯醇中间体稳定性第九十八页，共159页。ii下列碱催化反应中（卤仿反应）碱催化反应影响——易形成同C多卤代产物，Br利于C负离子中间体稳定性，参看卤仿反应第九十九页，共159页。（4）反应特点①制备a-卤代酮②3-羰基甾体化合物的区域选择性卤代

③α,β不饱和酮的a,-卤取代i化学选择性第一百页，共159页。（4）反应特点

③α,β不饱和酮的a,-卤取代ii选择性卤化试剂（a）四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）第一百零一页，共159页。（4）反应特点

③α,β不饱和酮的a,-卤取代ii选择性卤化试剂（b）第一百零二页，共159页。5,5-二溴代-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸（4）反应特点

③α,β不饱和酮的a,-卤取代ii选择性卤化试剂（b）第一百零三页，共159页。2.醛的α-卤取代反应在酸或碱的催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氢原子都可以被卤素取代，还可能发生其它缩合等副反应。对于无α-氢原子的芳香醛，可直接得到酰卤。第一百零四页，共159页。第一百零五页，共159页。1.烯醇酯的卤化常应用于不对称酮的选择性a卤代二烯醇和烯胺衍生物的卤化反应第一百零六页，共159页。2.烯醇硅醚的卤化反应机理第一百零七页，共159页。※烯醇硅醚的形成LDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反应生成烯醇硅醚第一百零八页，共159页。应用特点①选择性卤化第一百零九页，共159页。②制备a卤代醛第一百一十页，共159页。90%*9%*83~85%3.烯胺的卤化第一百一十一页，共159页。亲核性强滤液第一百一十二页，共159页。三、羧酸衍生物的-卤取代

亲电取代机理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:第一百一十三页，共159页。

第五节醇、酚、醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应(亲核取代)1.醇和卤化氢的反应①反应通式

SN1:和

SN2:其余类型醇。第一百一十四页，共159页。亲核取代机理

SN1：SN2：伯醇过渡态形成R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1第一百一十五页，共159页。①为可逆反应

增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2O(2)影响因素:第一百一十六页，共159页。>>

HI>HBr>HCl>HF②醇的结构卤化氢RCH2OH第一百一十七页，共159页。(动力学产物)(热力学产物)

45%HBr-

86%14%

饱和HBr79%21%③重排视条件而定第一百一十八页，共159页。（3）应用特点高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)第一百一十九页，共159页。2.醇与卤化亚砜的反应第一百二十页，共159页。

（2）应用特点①选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物第一百二十一页，共159页。

②反应条件不同，产物立体化学也不同；

烯丙醇和反应有重排产物

5.6molSOCl2/Et2O76%24%0.7molSOCl2/Et2O99%1%第一百二十二页，共159页。

③加入有机碱，可提高卤代反应速率因能与生成的HCl结合适用于对酸敏感底物的卤置换

第一百二十三页，共159页。

④加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;第一百二十四页，共159页。第一百二十五页，共159页。

3.醇与卤化磷的反应(PX3或PX5)

多为SN2机理，也有一定外消旋产物第一百二十六页，共159页。

外消旋

(RO)2PH+HXRX+ROPOH

(RO)2PX+HXRX+ROPXH

ROPX2+HXRX+X2PH

(RO)3P+HXRX+(RO)2PHSN2SN2OOOOO第一百二十七页，共159页。Vilsmeier-Haack试剂第一百二十八页，共159页。4.醇和有机磷卤化物的反应

从背面进攻

第一百二十九页，共159页。应用特点①构型反转②对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代③适合于易重排醇的卤代④适合于甾体醇的卤置换第一百三十页，共159页。⑤三苯磷和六氯代丙酮（HCA）复合物

三苯磷和六氯代丙酮（HCA）复合物能将光原活性的烯丙醇在温和条件下转化成构型反转的烯丙氯化物，且不发生异构重排副反应。这个试剂比Ph3P/CCl4更温和，反应迅速，特别适宜于用其他方法易引起重排的烯丙醇的氯置换反应。

HHHHDDC

C=CCHCH3OHC=CClCH3HHCA/Ph3P0℃rt，10min第一百三十一页，共159页。机理:（六氯丙酮HCA）Ph3P/HCA与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速背面进攻，SN2第一百三十二页，共159页。二、酚的卤置换

酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。

一般需用强卤化剂，如PCl5PCl5/POCl3

的混合物,

或有机磷卤化物。

活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。第一百三十三页，共159页。二、酚的卤置换1.反应机理含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然后卤素负离子亲核进攻第一百三十四页，共159页。2应用特点①酚羟基的卤置换PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。第一百三十五页，共159页。2应用特点①酚羟基的卤置换置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。第一百三十六页，共159页。2应用特点②缺电子杂环羟基的卤置换缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。可直接使用POCl3第一百三十七页，共159页。三、醚的卤置换反应反应机理直链醚很难发生此反应，主要是环醚和芳基烷基醚。第一百三十八页，共159页。

第六节羧酸的卤置换反应

一羧羟基的卤置换反应—酰卤的制备1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应(1)反应通式

第一百三十九页，共159页。(2)反应机理第一百四十页，共159页。(3)影响因素

a.不同结构羧酸的影响：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具给电子基的>无取代的>具吸电子基的）b.卤化剂活性：

PX5>PX3>POX3第一百四十一页，共159页。

（4）

应用特点

①PCl5活性很大，尤其适用于具吸电子基的芳酸。②PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般适用于脂肪酸的卤置换反应

第一百四十二页，共159页。

（4）

应用特点

③氧氯化磷的活性更小，主要用于与活性大的羧酸盐反应

第一百四十三页，共159页。

（4）

应用特点

④SOCl2适用于各种羧酸的制备酰氯SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2易溢出,无残留副产物,产品易纯化。第一百四十四页，共159页。

⑤羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好第一百四十五页，共159页。对酸敏感酰卤的制备第一百四十