第3章药物代谢动力学(临床七制)

药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，研究药物在体内的变化规律。

体内过程速率过程意义指导合理用药;间接反映药效;指导新药研发。现在是1页\一共有107页\编辑于星期四新药临床试验失败的原因：早期阶段进行药动学评估筛选。现在是2页\一共有107页\编辑于星期四药物代谢动力学体内过程现在是3页\一共有107页\编辑于星期四组织贮存库游离结合药物的体内过程游离型药物体循环结合型药物代谢物作用部位“受体”结合游离连续、同步给药部位药物生物转化体外吸收Absorbtion分布Distribution代谢Metabolism排泄ExcretionADME系统转运=A+D+E转化=M消除=M+E现在是4页\一共有107页\编辑于星期四体内过程一、药物的跨膜转运二、药物的吸收三、药物的分布及影响因素四、药物的代谢五、药物的排泄现在是5页\一共有107页\编辑于星期四第一节药物分子的跨膜转运亲水端疏水端内在蛋白表在蛋白可能的跨膜转运方式？微孔现在是6页\一共有107页\编辑于星期四现在是7页\一共有107页\编辑于星期四药物通过细胞膜的方式根据是否需要载体分：非载体转运

简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散现在是8页\一共有107页\编辑于星期四简单扩散最常见最重要属被动转运“被动扩散”特点：非极性/脂溶性药物“脂溶扩散”顺浓度差、不耗能、无需载体、无竞争性抑制影响因素：浓度差、理化性质（溶解度、解离度）弱酸/碱性药物非解离型和解离型现在是9页\一共有107页\编辑于星期四解离度与跨膜转运弱酸性药物弱碱性药物HA

↔H++A-HA

↔H++A-B+H+↔BH+B+H+↔BH+非解离型跨膜转运解离型离子障解离度影响跨膜转运！现在是10页\一共有107页\编辑于星期四解离度计算Handerson–Hasselbalch公式B+H+↔BH+Ka=pKa=pH+lglg=pKa–pH

=10pKa–pH[BH+][B][H+][B][BH+][BH+][B][BH+][B][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA]HA↔H++A-Ka=pKa=pH+lg lg=pH–pKa

=10pH–pKa[A-][HA]弱酸性药物弱碱性药物现在是11页\一共有107页\编辑于星期四体液pH值对弱酸/碱性药物解离的影响酸性（HA）50100分子型药物浓度（%）-3-2-10123低pH高pH碱性（B）pH-pKa现在是12页\一共有107页\编辑于星期四体液pH值对弱酸/碱性药物解离的影响pH→解离度弱酸性药物pKa=5.4在血浆pH=7.4中解离程度如何？在胃液(pH=2.4，pH=6.4)中解离程度如何？pH变化范围大的组织器官对药物体内过程影响大！现在是13页\一共有107页\编辑于星期四药物通过细胞膜的方式根据是否需要载体分：非载体转运

简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散现在是14页\一共有107页\编辑于星期四滤过小分子的水溶性药物(水溶扩散)属被动转运无竞争性抑制现在是15页\一共有107页\编辑于星期四药物通过细胞膜的方式根据是否需要载体分：非载体转运

简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散现在是16页\一共有107页\编辑于星期四载体转运特点选择性饱和性竞争性竞争性抑制主动转运耗能易化扩散不耗能被动转运加快转运速率现在是17页\一共有107页\编辑于星期四小结药物通过细胞膜的方式简单扩散滤过主动转运易化扩散现在是18页\一共有107页\编辑于星期四影响药物通透细胞膜的因素共性：1.速度∝膜面积2.速度∝血流量简单扩散：

通透量(单位时间分子数)现在是19页\一共有107页\编辑于星期四第二节药物的体内过程一、吸收（Absorption）用药部位→血循环不是所有药物都有吸收过程；能被吸收的药物才可能发挥全身作用；不同给药途径有不同的吸收过程和特点。现在是20页\一共有107页\编辑于星期四常见给药途径注射(IV)吸入口服、舌下经皮给药直肠局部注射(SC,IM)现在是21页\一共有107页\编辑于星期四1.口服现在是22页\一共有107页\编辑于星期四1.口服最常用优点：①方便；②吸收优势。缺点：①影响吸收的因素多药物崩解度；胃肠液pH值；吸收表面积；胃肠蠕动功能；局部血流量；食物等②首过消除（首关效应）现在是23页\一共有107页\编辑于星期四胃肠液pH值影响吸收胃液pH:1.5～7.0肠液pH:4.8～8.2胃液肠液血液弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物pH现在是24页\一共有107页\编辑于星期四1.口服最常用优点：①方便；②吸收优势。缺点：①影响吸收的因素多药物崩解度；胃肠液pH值；吸收表面积；胃肠蠕动功能；局部血流量；食物等②首过消除（首关效应）现在是25页\一共有107页\编辑于星期四首过消除现在是26页\一共有107页\编辑于星期四药物的吸收2.舌下和直肠给药3.肌内和皮下给药4.血管内给药5.经皮给药6.吸入给药

现在是27页\一共有107页\编辑于星期四6.吸入现在是28页\一共有107页\编辑于星期四小结吸收局部作用/全身作用；不同给药途径吸收速度、程度不同；ip>吸入>舌下>直肠>im>sc>po>皮肤Cmax;Tmax;生物利用度;AUC现在是29页\一共有107页\编辑于星期四二、药物的分布和影响因素1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、细胞内外液的pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障现在是30页\一共有107页\编辑于星期四1.血浆蛋白影响结合型↔游离型药理特性生化特性意义现在是31页\一共有107页\编辑于星期四1.血浆蛋白对分布的影响甲药乙药单用甲药甲、乙药合用现在是32页\一共有107页\编辑于星期四1.血浆蛋白对分布的影响两种药物竞争置换临床意义血浆蛋白结合率高分布容积小消除慢治疗指数低现在是33页\一共有107页\编辑于星期四二、药物的分布和影响因素1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、细胞内外液的pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障现在是34页\一共有107页\编辑于星期四2.器官血流量对分布的影响现在是35页\一共有107页\编辑于星期四例器官血流量对分布的影响现在是36页\一共有107页\编辑于星期四二、药物的分布和影响因素1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障现在是37页\一共有107页\编辑于星期四3.药物与组织的亲和力对分布的影响特殊亲和力可逆贮存不可逆毒性药物组织碘甲状腺钙骨骼氯喹肝灰黄霉素角质蛋白现在是38页\一共有107页\编辑于星期四二、药物的分布和影响因素1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障现在是39页\一共有107页\编辑于星期四体液pH值对分布的影响血液胞内7.0弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物pH现在是40页\一共有107页\编辑于星期四二、药物的分布和影响因素1、药物与血浆蛋白结合2、器官血流量：再分布3、药物与组织的亲和力4、体液pH值5、特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障现在是41页\一共有107页\编辑于星期四特殊屏障血脑屏障(Blood-BrianBarrier)血-脑血-脑脊液脑脊液-脑现在是42页\一共有107页\编辑于星期四特殊屏障血脑屏障(Blood-BrianBarrier－BBB)血眼屏障(Blood-eye-barrier)胎盘屏障(placentalbarrier)现在是43页\一共有107页\编辑于星期四小结药物的分布和影响因素分布再分布不均匀分布血药浓度－靶器官的药物浓度－药效强弱现在是44页\一共有107页\编辑于星期四三、药物的代谢（生物转化）意义部位主要：肝脏（微粒体）其次：肠、肾、肺代谢时相I相：氧化还原水解II相：结合极性增加现在是45页\一共有107页\编辑于星期四药物代谢酶细胞内细胞膜血浆微粒体酶系非微粒体酶系微粒体混合功能氧化酶系统药物代谢酶血红蛋白类黄素蛋白类磷脂类细胞色素P450，简称P450或CYP现在是46页\一共有107页\编辑于星期四总反应式：RH2+NADPH+O2→RHOH+H2O+NADPCPY的分类CYP3A4家族亚家族同工酶细胞色素P450现在是47页\一共有107页\编辑于星期四CytochromeP450IsoformsShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.CYP3A4/5CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2E1RelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismCYP3ACYP2CCYP1A2CYP2E1?CYP2D6RelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP3A4/5讨论p12表2-1现在是48页\一共有107页\编辑于星期四P12表2-1重要的CYP酶的代谢药物酶代谢药物CYP1A2咖啡因、对乙酰氨基酚、非那西丁、安替比林、他克林、茶碱、他莫西芬、R-华法林、维拉帕米、普罗帕酮、昂丹司琼、阿米替林、氯氮平、氯米帕明CYP2A6香豆素、烟碱CYP2C9甲苯磺丁脲、格列吡嗪、海索比妥、苯妥英、美芬妥因、三甲双酮、S-华法林、双氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、吡罗昔康、替尼酸、托拉塞米、磺胺异噁唑、依贝沙坦、洛沙坦CYP2C19S-美芬妥因、地西泮、西酞普兰、氯米帕明、R-华法林、喷他脒、普萘洛尔、奥美拉唑、潘托拉唑、兰索拉唑、萘普生、环磷酰胺、吲哚美辛CYP2D6右美沙芬、可待因、地昔帕明、氯米帕明、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、氟哌啶醇、去甲替林、奋乃静、硫利达嗪、氟卡尼、异喹胍、美托洛尔、丁呋洛尔、噻吗洛尔、卡维地洛、司巴丁、美西律、普罗帕酮CYP2E1氯唑沙宗、对乙酰氨基酚、咖啡因、乙醇、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、茶碱CYP3A4睾酮、黄体酮、孕二烯酮、炔雌醇、他莫西芬、氢化可的松、红霉素、克拉霉素、氨苯砜、环孢素、英地那韦、利托那韦、可待因、地西泮、咪达唑仑、阿普唑仑、洛伐他汀、卡马西平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平、维拉帕米、奎尼丁、利多卡因、胺碘酮、地尔硫卓、地高辛、奥美拉唑、华法林、对乙酰氨基酚、特非那定、氯苯那敏、醋竹桃霉素现在是49页\一共有107页\编辑于星期四药物代谢酶的诱导与抑制酶诱导/抑制剂酶诱导自身诱导酶抑制现在是50页\一共有107页\编辑于星期四酶诱导与酶抑制A.诱导B.抑制现在是51页\一共有107页\编辑于星期四现在是52页\一共有107页\编辑于星期四例诱导剂苯巴比妥对双香豆素的影响现在是53页\一共有107页\编辑于星期四例抑制剂氯霉素对他药代谢的影响现在是54页\一共有107页\编辑于星期四四、药物的排泄肾脏排泄消化道排泄呼吸道排泄腺体排泄 现在是55页\一共有107页\编辑于星期四肾脏排泄B.肾小球滤过C.主动分泌D.重吸收现在是56页\一共有107页\编辑于星期四肾脏排泄及其影响因素肾脏排泄

肾小球滤过肾小管重吸收肾小管主动分泌影响因素

1.尿pH，药物pKa2.转运载体竞争抑制3.肾功能现在是57页\一共有107页\编辑于星期四尿液pH值对弱酸碱性药物重吸收的影响酸化尿液促进弱碱性药物排泄！碱化尿液促进弱酸性药物排泄！现在是58页\一共有107页\编辑于星期四转运载体对弱酸碱性药物主动分泌的影响竞争性抑制现在是59页\一共有107页\编辑于星期四ATS——酸性药物转运系统青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素血液侧

肾小管细胞

管腔侧例丙磺舒对青霉素排泄的影响现在是60页\一共有107页\编辑于星期四例丙磺舒对阿莫西林排泄的影响单用阿莫西林丙磺舒+阿莫西林单用合用阿莫西林肾清除率现在是61页\一共有107页\编辑于星期四其他排泄途径胆道排泄

肝肠循环（hepatoenteralcirculation）乳汁排泄（碱性药）呼吸道等排泄现在是62页\一共有107页\编辑于星期四思考与讨论现在是63页\一共有107页\编辑于星期四思考题1.以下关于体内过程描述正确的是：A+D+M+E转运+转化A+D+消除2.药物的跨膜转运方式有哪些？其中最重要的是何种？影响其转运因素有哪些？3.机体pH值改变对药物体内过程有何影响？√√√现在是64页\一共有107页\编辑于星期四4.某高分子量药物，高极性、高解离度，是否可能用于脑膜炎治疗？为什么？5.某一弱酸性药物，pKa=4.4，当尿液pH为5.4，血中pH为7.4时，血中药物总浓度是尿中药物总浓度的多少倍？现在是65页\一共有107页\编辑于星期四药物代谢动力学速率过程福建医科大学药理学系杨渐现在是66页\一共有107页\编辑于星期四介绍内容一、速率过程（补充）二、药-时曲线三、消除速率类型四、药动学模型五、药动学参数计算及其意义六、多次用药现在是67页\一共有107页\编辑于星期四速率过程药物在不同器官、组织、体液间的浓度随时间变化而变化的动态过程，称为药物动力学过程或速率过程。意义研究过程：测定血药浓度，绘制曲线→选配模型→建立数学方程→计算药动学参数现在是68页\一共有107页\编辑于星期四一、血药浓度-时间曲线（P27）以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘制曲线图，称为药物浓度时间曲线（concentration-timecurve),简称药时曲线、浓时曲线或时量曲线。血液尿液唾液现在是69页\一共有107页\编辑于星期四药时曲线以非血管内给药的药时曲线为例现在是70页\一共有107页\编辑于星期四现在是71页\一共有107页\编辑于星期四药时曲线AUC：(areaundercurve)药时曲线下所覆盖的面积，反映一段时间内药物吸收入血的相对累积量。Cmax；tmax；治疗窗现在是72页\一共有107页\编辑于星期四不同给药途径与药时曲线现在是73页\一共有107页\编辑于星期四二、消除速率类型(P27)dC/dt=-kCn一级消除动力学n=1dC/dt=-kC零级消除动力学n=0dC/dt=-k混合消除动力学k：消除速率常数现在是74页\一共有107页\编辑于星期四一级消除动力学dC/dt=-kCnn=1dC/dt=-keCCt=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)t线性动力学y=a+bxa=lgC0,b=

–(ke/2.303)C0=10a，ke=

–2.303bCTlgCT恒比现在是75页\一共有107页\编辑于星期四消除速率常数（Ke）定义：单位时间内消除药物的分数。是体内各种途径消除药物的总和。

如0.18/h，表示每小时消除前一个小时末体内剩余药量的18%。意义：反映药物在体内消除的快慢。影响因素：药物理化性质、消除器官功能√药物剂量、剂型×现在是76页\一共有107页\编辑于星期四消除半衰期(halflife,t1/2)：

指血浆药物浓度下降一半所需的时间。反映机体消除药物能力与药物消除速度。一级动力学t1/2？Ct=C0e-ket当Ct=1/2C0，t为t1/2t1/2=0.693/ke消除半衰期(P30)现在是77页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与体内药量某药按一级动力学消除，半衰期为10秒，病人静脉注射32mg，问注射1h后病人体内药量有多少？现在是78页\一共有107页\编辑于星期四时间体内药量0sec32mg10sec16mg20sec8mg30sec4mg40sec2mg50sec1mg60sec0.5mgt0C0t1/250%C02t1/225%C03t1/212.5%C04t1/26.25%C05t1/23.13%C06t1/21.56%C050%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0清除量按一级动力学消除的药物，经5个t1/2基本从体内消除！现在是79页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与累积药量每隔一个t1/2给病人静脉注射100mg药物，该药符合一级动力学规律，问注射6t1/2后病人体内药量有多少？现在是80页\一共有107页\编辑于星期四时间体内药量t0100mgt1/250mg2t1/275mg3t1/287.5mg4t1/293.75mg5t1/296.9mg6t1/298.45mg+100mg150mg175mg187.5mg193.8mg196.9mg+100mg+100mg+100mg+100mg50%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0累积药量现在是81页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与累积剂量1234567血浆药物浓度第n个t1/2初始剂量第n个t1/2末血浆药物浓度t50%75.5%87.5%93.8%96.9%98.4%99.2%C0现在是82页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与累积剂量

按一级动力学消除的药物，按固定剂量、固定时间间隔给药，经5个t1/2基本达稳态血药浓度。现在是83页\一共有107页\编辑于星期四一级消除动力学Ct=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)tt1/2=0.693/ke现在是84页\一共有107页\编辑于星期四零级消除动力学dC/dt=-kCnn=0dC/dt=-k0Ct=C0-k0t(y=a+bx)非线性动力学当Ct=1/2C0,t为t½t½=0.5C0/k0CTTlgC恒量现在是85页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与体内药量123456789101112t1/2t1/2t低剂量高剂量C现在是86页\一共有107页\编辑于星期四半衰期与累积药量12345678tC现在是87页\一共有107页\编辑于星期四混合消除动力学米-曼氏方程Vmax：最大消除速率；Km：米氏常数（最大速率一半时候的药物浓度）当转运能力远高于药物浓度时，km》C，dC/dt=VmaxC/km=

keC当C》

km时

dC/dt=Vmax现在是88页\一共有107页\编辑于星期四混合消除动力学现在是89页\一共有107页\编辑于星期四思考题试比较一级动力学和零级动力学特点。现在是90页\一共有107页\编辑于星期四一级动力学vs零级动力学零级动力学

1、单位时间内恒量消除2、血浆药物算术浓度－时间曲线是一条直线3、半衰期不是一个常数4、反复给药后，理论上没有稳态浓度，易形成蓄积中毒一级动力学1、单位时间内恒比消除2、血浆药物对数浓度－时间曲线是一条直线3、半衰期是常数4、一次给药后，药物经过5t1／2基本从体内消除；若按恒定速度给药，5t1／2稳态浓度现在是91页\一共有107页\编辑于星期四半衰期t1/2一级t½=0.693/ke零级t½=0.5C0/k0

半衰期的意义1.反映机体消除药物能力与药物消除速度；2.指导设计给药方案：一级动力学确定给药间隔时间；预测达到稳态血药浓度与基本从体内消除的时间；肝肾功能不良者t½↑；

警惕零级消除。现在是92页\一共有107页\编辑于星期四3.药物分类的依据。按t1/2长短不同分：超短效t1/2≤1h短效1~4h中效4~8h长效8~24h超长效t1/2＞24h现在是93页\一共有107页\编辑于星期四三、药动学模型药动学模型房室模型生理药代动力学模型药动学-药效学组合模型统计矩房室模型概念:抽象的表达方式，根据体内转运速率是否一致进行划分开放性一室模型开放性二室模型现在是94页\一共有107页\编辑于星期四一室模型与二室模型一室模型二室模型现在是95页\一共有107页\编辑于星期四中央室(C)k12k21现在是96页\一共有107页\编辑于星期四ct=Ae-t+Be-tct=c0e-kt现在是97页\一共有107页\编辑于星期四四、药动学参数计算及其意义1.Css和Tmax2.AUC=∫0∞Cdt=A/α+B/β3.生物利用度(bioavailability,F)