细胞因子公开课课件

第七章细胞因子

Cytokine由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成、分泌的一类小分子量蛋白、糖蛋白或多糖，可参与免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，还广泛参与其他生理功能和某些病历过程的发生、发展。一、细胞因子(cytokine，CK)第一节细胞因子概述二、细胞因子研究历史1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念

1974年，定名细胞因子（cytokine）近十余年,细胞因子发展迅猛,已发现几十种细胞因子形成专门学说——细胞因子学（cytokinology）；成立专门学会，国际细胞因子学会（internationalcytokinesociety）；创办专门杂志，如《Cytokine》等许多国家开办了细胞因子的研制公司CK生物学效应：免疫细胞之间的信息交换及相互调节。调节局部和全身免疫应答和炎症反应过程;与伤口愈合、造血干细胞再生与分化密切相关。一、理化特性：多数为低分子量的多肽或糖蛋白1.低分子量（15－30kD）2.存在形式：分泌型、跨膜型3.多为单体单体：大多数，如IL-2、IL-3、IL-IL-5、IFN-α；二聚体：二聚体：IL-10、IL-12、IL-15等；三聚体：TNF。4.同源性低第二节细胞因子的共同特点

二、合成、分泌特性(1)多源性、多向性；(2)短时自限性分泌；(3)自分泌、旁分泌、内分泌；三、作用特性(1)高效性：通过受体作用，亲和力可达到10-12mol/L；(2)复杂性：多样性、多效性、重叠性、拮抗性等；(3)网络效应；(4)短暂性。肥大细胞胸腺细胞BIL-4

多效性活化、增殖、分化增殖增殖IL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g

拮抗性重叠性协同性均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IFN-g阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-gBBB第三节细胞因子的种类一、按产生CK的细胞类型分类1.淋巴因子（lymphokine）:IL-2~6，9~14，IFN-γ，TNF-β2.单核因子（monokine）:IL-1，6，8，TNF-α3.其他细胞产生的CK：EPO，SCF二、按CK的传统命名与功能分类白细胞介素（interleukin,IL）干扰素（interferon,IFN）肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF）生长因子（growthfactor,GF）趋化因子（chemokine）1.白细胞介素(IL)：介导白细胞或其他细胞间相互作用的细胞因子（IL-1~IL-23）。2.干扰素(IFN)：可干扰病毒复制的细胞因子，根据其来源和理化性分为α、β、γ三类。

IFN-α/β(I型IFN)主要由白细胞、成纤维细胞和受病毒感染的细胞产生。

IFN-γ(II型IFN)主要由活化T细胞、NK细胞产生。3.肿瘤坏死因子(TNF):对肿瘤细胞具有杀伤和抑制活性的因子，分为TNF-α和TNF-β。第四节细胞因子的生物学效应参与免疫细胞的分化和发育参与非特异性免疫应答参与特异性免疫应答和免疫调节作用诱导细胞凋亡刺激造血细胞增埴分化促进各种细胞的生长和分化参与和调节炎症反应参与神经-内分泌-免疫网络参与免疫细胞的分化和发育

免疫细胞的起源和分化T细胞和B细胞分化和成熟免疫细胞在外周组织中的分化

局部微环境中IFN-γ促进Th0细胞分化为Th1细胞，IL-4促进Th0细胞分化为Th2细胞。参与非特异性免疫应答主要由Mo-Mφ分泌。抗病毒作用：IFN-γ,IL-2和IL-12抑制病毒核酸复制；促进NK细胞增殖，并增强对染毒细胞的杀伤作用。抗细菌感染：IL-1,IL-6,TNF-α和趋化因子启动抗菌炎症反应，促进黏附分子表达，促进炎症细胞清除细菌感染。Th1-Th2的平衡调节免疫平衡刺激造血功能骨髓基质细胞和T细胞SCF→造血干细胞；GM/M/G-CSF粒细胞和单核细胞分化成熟；EPO骨髓红细胞前体，促进分化为成熟红细胞；第五节细胞因子受体CKR(Cytokinereceptor):绝大部分为跨膜受体sCKR(Solublecytokinereceptor):以可溶性形式存在于体液中的细胞因子受体。-S-S--S-S--S-S-CC

CCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受体I类细胞因子受体EPOR家族II类细胞因子受体IFNR家族TNF-R趋化因子受体家族IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生长激素催乳素IFN-aIFN-bIFN-gTNF-aTNF-bCD40神经生长因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2一、细胞因子受体分类造血生长因子受体家族TNFR超家族结构特征：a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式：稳定三聚体成员TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、

DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG趋化因子受体超家族(ChRsF)结构特征属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。成员a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR二、细胞因子受体公有链两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合(低亲和力受体)和一个参与信号转导链(信号转导、增强a链的亲和力)。后者往往是这些细胞因子受体共同拥有的部分。IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g链

GM-CSF受体超家族

b链GM-CSFRaIL-5RIL-3R

b链

b链三、可溶性细胞因子受体(sCKR)产生方式：

大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等

小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：

膜受体正常代谢途径

亲和力一般降低细胞因子“转运蛋白”

膜受体相应配体“竞争抑制剂”四、细胞因子受体介导的信号转导

（自学）细胞因子的信号转导：细胞因子结合其受体后引起复杂的细胞内分子间的相互作用，最后启动基因的转录，这一过程称为细胞因子的信号转导。IL-2的信号转导趋化因子的信号转导第六节几种重要的细胞因子一）IL-1(又称淋巴细胞刺激因子)1.细胞来源：主要由活化的单核－巨噬细胞产生。2.存在形式：IL-1α和IL-1β。3.主要生物学功能（1）局部低浓度－－免疫调节：协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体。（2）大量产生－－内分泌效应：诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和恶病质。一、白细胞介素二）IL-2(曾被称T细胞生长因子,TCGF)1.细胞来源主要由CD4+T细胞产生。2.作用方式以自分泌和旁分泌方式发挥效应。3.主要生物学功能（1）活化T细胞，促进细胞因子产生；（2）刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；（3）促进B细胞增殖和分泌抗体；（4）激活巨噬细胞。活化Th1细胞NK细胞IL-2促进细胞增殖，分化，与Ig合成促进增殖、产生淋巴因子活化（LAK）活化T细胞B细胞巨噬细胞NK细胞抑制细胞毒性，促进IL-1的分泌IL-2的免疫生物学效应三）IL-41.细胞来源主要由Th2细胞、肥大细胞及嗜碱性粒细胞产生。2.主要功能（1）促Ｂ细胞增殖、分化；（2）诱导IgG1和IgE产生；（3）促进Th0细胞向Th2细胞分化；（4）抑制Th1细胞活化及分泌细胞因子；（5）协同IL-3刺激肥大细胞增殖等。四）IL-101.细胞来源主要Th2细胞和单核巨噬细胞产生。2.主要功能（1）抑制前炎症细胞因子产生；（2）抑制MHC-II类分子和B-7分子的表达；（3）抑制T细胞合成IL-2、IFN-等细胞因子；（4）可促进B细胞分化增殖。I型干扰素：IFN-,IFN-抗病毒作用II型干扰素:IFN-γ，免疫调节作用二、干扰素（interferon,IFN）活化的T细胞、NK细胞单核-巨噬细胞/受病毒感染的细胞IFN-Ⅱ（IFN-ω）IFN-b的立体结构IFN-b的5组螺旋(A、B、C、D、E)折叠成五柱体样结构

I型干扰素（TypeIinterferon）：IFN-,IFN-病毒细胞感染IFN-,IFN-同源性30%共用一个受体抗病毒作用IFN-a的抗病毒作用病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核II型干扰素（TypeIIinterferon）IFN-γCD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞产生,18KDa单体分子由A、B、C、D、E和F6个a螺旋折叠成六柱体状。在溶液中两个单体分子的a螺旋E靠拢在一起，以共二聚体的形式存在。IFN-免疫生物学效应活化Th1细胞NK细胞IFN-促进：MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性，TNF-合成，Fc表达巨噬细胞B细胞T细胞促进：IL-2产生、IL-2R表达，增强IV型超敏反应，移植物排斥反应，细胞毒性促进：IgG3和IgG2a的产生抑制：CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞TNF-a157aa活化的T细胞三、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)分为:TNF-a

TNF-b淋巴毒素(lymphotoxin-a,LT-a)TNF-b=LTa171aa活化的单核-巨噬细胞同源性约20%相同的受体相同的生物学效应TNF-a

单体分子由两组5个折叠袢的β片层形成。在溶液中为三聚体。TNF-a

IL-1→活化T、B淋巴细胞白细胞趋化、黏附和浸润杀伤肿瘤细胞！TNF-a的生物学活性炎症反应免疫应答刺激单核细胞分泌IL-1、6和8及趋化因子下丘脑→发热，内毒素休克上调MHC分子的表达

LT-β直接杀伤靶细胞

第七节细胞因子的临床意义

一、参与感染引起的炎症反应

如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。二、细胞因子与肿瘤细胞抗瘤：TNF、IFN-γ、IL-2等促瘤：如TGF-β、IL-10、IL-6等。三、介导移植排斥反应如IL-2、IFN-γ等。四、细胞因子与造血

五、细胞因子与免疫性疾病1.免疫缺陷

如IL-2受体γ链基因(X染色体)突变IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15等细胞因子功能障碍。2.超敏反应如IL-4、IFN-γ等细胞因子。3.自身免疫性疾病如IFN-γ、IL-2等细胞因子。六.细胞因子与疾病的诊断及治疗细胞因子在疾病诊断中的作用诊断指标T细胞活化及功能缺陷IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等类风湿关节炎、感染性休克TNF-α（血清）↑类风湿关节炎IL-1、IL-6及TNF-α（关节囊滑液）↑白血病、多发性硬化、AIDS、移植排斥反应等sIL-2R（血清）↑慢性血清病、免疫复合物肾病IL-1（血清）↑细胞因子在疾病治疗中的作用分类疾病细胞因子治疗手段补充疗法阻断疗法炎症反应疱疹性角膜炎乙型肝炎等IFN-α类风湿性关节炎IL-10恶性肿瘤肾细胞癌黑色素瘤IL-2多种肿瘤IL-1～8、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-α、IFN-γ、TNF-α等(转基因)自身免疫性疾病多发性硬化症IFN-βSLE抗IL-6McAb类风湿性关节炎IFN-γ、IL-1抑制剂和抗TNF-αMcAb分类疾病细胞因子治疗手段补充疗法阻断疗法移植排斥骨髓移植IL-2、IL-3、IL-6、GM-CSF等移植排斥IL-10抗IL-2受体γ链McAb造血系统疾病造血功能异常CSFs肾性贫血EPO白细胞减少M-CSF细胞因子在疾病治疗中的作用

已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFNγ慢性肉芽肿、生殖器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血