GMP基本知识与生产工艺介绍课件

GMP基本知识及生产工艺介绍2011年1月什么是GMP？GMP是英文GoodManufacturingPrscticeforDrugs的缩写，直译为“优良药品的生产实践”。即现行的《药品生产质量管理规范》。《兽药GMP》是《兽药生产质量管理规范》的简称，它的目标就是对兽药生产的全过程进行质量控制，以保证生产的兽药质量是合格优良的。背景：GMP是从药品生产实践中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制订严格监督的法律。在此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药物化妆品法》。1982年，中国医药工业公司制订了《药品生产质量管理规范》；1994年，农业部制订了《兽药生产质量管理规范实施细则》。GMP的主要内容：1、机构与人员2、厂房与设施3、设备4、物料5、卫生6、验证7、文件8、生产管理9、质量管理10、产品销售与回收一、机构与人员1、企业应建立生产和质量管理机构，明确各类机构和人员的职责。2、企业主管生产管理的负责人和质量管理的负责人应具有兽医、生物制药等相关专业大专以上学历，并具有生产、质量管理工作经验。3、生产管理部门的负责人和质量管理部门的负责人应具有兽医、生物制药等相关专业大专以上学历，有兽医生物制品生产、质量管理经验。4、生产管理和质量管理负责人应由专职人员担任，不得相互兼任。二、厂房与设施1、厂区周围不应有影响生物制品质量的污染源；企业生产环境应整洁，其地面、路面、空气、场地、水质等应符合要求。2、进入洁净室（区）的空气应净化，洁净室（区）的洁净度级别应符合生产工艺要求。3、空气洁净度级别不同的相邻区域之间应根据需要设置压差装置或监控报警系统。4、洁净室（区）与非洁净室（区）之间的静压差应大于10帕；洁净度级别不同的相邻洁净室（区）之间的静压差应大于5帕；洁净室（区）与室外大气（含与室外直接相通的区域）的静压差应大于12帕5、洁净室（区）的温度和湿度应与制品生产工艺相适应，无特殊要求时，温度应控制在18℃－26℃；相对湿度应控制在30%－65%。十万级洁净走道禽苗车间监控中心

设备都是由计算机进行控制，操作者都经过了严格的培训设备投入使用前都进行了严密的验证过程设备的使用使得乾元浩南京生物药厂的疫苗生产真正实现了规模化、自动化，杜绝了手工操作带来的人为差错。

960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(1)960万人民币从德国引进BOSCH全自动疫苗分装线(3)

引进了德国BOSCH公司目前最先进的高速洗瓶、灭菌、灌装、半加塞生产线，速度可达18000瓶/小时，分装精度达到±0.5%，从而保证了产品的均一性这在兽用生物制品生产上是绝无仅有的，在人用生物制品生产上也是非常罕见的。600万人民币从德国STERIS公司引进LYOVAC冻干机(1)

引进德国STERIS公司生产的LYOVAC全自动控制冻干机可24小时无人操作自动运行可在位清洗和在位消毒，使冻干疫苗在分装、冻干过程效价损失降至最低极大地减少了产品串毒和污染的机率35万人民币从美国引进MILLIPORE病毒浓缩器美国MILLIPORE公司生产可根据需要进行浓缩抗原，最大可至10倍，提高抗原的滴度保证疫苗的高效、均一同时为生产高效价疫苗、多价疫苗和多联疫苗提供了保障五、卫生企业应有防止污染的卫生措施，并制定环境、厂房、设备、设施、人员等各项卫生管理制度，并由专人负责。应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、管道、容器具等清洁操作规程。洁净室（区）应仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。对临时进入人员应进行指导和监督。在生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或实验动物的区域进入到操作其他制品或微生物的区域。与生产过程无关的人员进入疫苗类生产控制区应穿着无菌服。从事生产操作的人员应与动物饲养人员分开。进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触制品。洁净室（区）应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，并存放于对制品不造成污染的指定地点。洁净室（区）应定期消毒，消毒剂品种应定期更换，并不得对设备、物料和制品产生污染。直接从事制品生产和检验的人员每年应至少体检一次，体检结果纳入健康档案。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得直接从事制品的生产和检验。从事人畜共患病生物制品生产、维修、检验和动物饲养的操作人员和管理人员，应根据需要配备防护工具（如防护服、目镜等），接种相应疫苗，并定期进行体检。六、验证应设立常设机构或验证领导小组负责验证管理工作。验证程序应包括建立验证小组、制定验证计划、提出验证项目、制定验证方案、组织实施、验证报告审批和验证文件归档。验证对象应包括空气净化系统。验证对象应包括工艺用水系统。必要时，验证对象应包括工艺用气系统。验证对象应包括生产、检验用设备。验证对象应包括生产、检验用仪器仪表。验证工作对象应包括清洁验证。关键设备的验证应全面、合理。应根据验证方案进行验证。影响制品质量的主要因素发生变化或生产一定周期后应进行再验证。验证方案应全面、合理。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证文件归档应符合要求。九、质量管理质量管理部门应受企业负责人直接领导。质量管理和检验人员数量应与制品生产、检验规模相适应。检验场所、仪器、设备等应与生产规模、制品品种和检验要求等相匹配。质量管理部门应履行生产全过程的质量管理和检验的职责。质量管理部门应建立制品批检验记录制度，批检验记录应符合要求。质量管理部门应负责建立制品质量档案，质量档案内容应符合要求。质量管理部门应履行制订企业质量责任制和质量管理及检验人员职责的职责。质量管理部门应履行组织自检工作和审核验证方案的职责。质量管理部门应履行制修订物料、半成品和成品的内控标准和检验操作规程的职责。质量管理部门应负责制定取样和留样观察制度，内容应符合要求。质量管理部门应负责制订检验用设施、设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物、消毒剂的使用及管理办法。质量管理部门应履行决定物料和半成品使用的职责。质量管理部门应履行成品发放前审核职责，审核情况应符合要求。产品出厂前应经批签发。质量管理部门应履行审核不合格品处理程序的职责。质量管理部门应根据规程对物料、标签、半成品和成品等进行取样、留样和检验，并出具检验报告。质量管理部门应定期监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数。应会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行评估。质量管理部门应履行评价原料、半成品和成品质量稳定性的职责，为确定物料贮存期、制品有效期提供数据。质量管理部门应负责制品质量指标的统计考核及总结报送工作。十、产品销售与收回应制定制品销售管理制度，内容应符合要求。每批制品均应有销售记录，销售记录应具有可追溯性。销售记录最少应保存至制品有效期后一年。应建立制品退货的书面程序，并有记录，记录内容应符合要求。应建立制品收回的书面程序，并有记录，记录内容应符合要求。对退货和收回的制品，处理程序应符合要求。

乾元浩南京生物药厂于2002年12月率先通过“农业部兽药GMP”认证是国内首家通过GMP认证的兽用生物制品中资企业是国内首家通过GMP动态验收的兽用生物制品企业是中国兽药GMP生产疫苗的典范

以马立克CVI988/Rispens为例，简述细胞苗生产工艺细胞制作1、选择孵育10天、发育良好的SPF鸡胚；2、胚体去头及内脏；3、加入胰蛋白酶，采取磁力搅拌的方法将鸡胚组织消化成单个的细胞；4、冷冻离心后，取细胞；5、将细胞加入培养液(进口试剂)，制成细胞悬液(加入进口血清)；6、将细胞悬液加入转瓶，置37℃培养；工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍接毒1、细胞经37℃培养24小时，即可长成细胞单层；2、将种毒接入细胞单层（必要时需吸附30分钟左右）；3、加入培养液，置37℃培养。工艺介绍工艺介绍工艺介绍收获1、含毒细胞经培养60-72小时，病变达80%以上时即可收获；2、将转瓶中培养液弃去；3、加入胰酶-EDTA消化液（使细胞间结构疏松），将细胞单层消化成单个细胞；4、加入停消液终止消化；5、冷冻离心后取细胞，用冻存液悬浮。工艺介绍工艺介绍工艺介绍工艺介绍分装、冻存1、使用进口分装机，将含毒细胞的冻存液准确地分入安瓿瓶（悬液瓶置于磁力搅拌器上，确保均匀），装夹；2、将安瓿瓶放入液氮程序降温仪，采取特殊工艺使其降温至-70℃；3、将安瓿（夹）移入液氮（-196℃）保存。工艺介绍70万人民币从德国引进R921全自动安瓿灌封机德国ROTA公司生产R921安瓿灌封机，世界知名品牌自动开口、分装、火焰封口分装精度可达0.5%分装速度100瓶/分专门用于鸡马立克液氮苗的分装。从而保证鸡马立克液氮苗的优良品质有别于其他厂家的特点:1、定量分装2、先确定羽份30万人民币从美国CBS公司引进程序降温仪美国CBS公司生产可按照设定程序精确控制降温速率最低温度可达-150℃专门用于鸡马立克液氮苗的预冷液氮苗存放间全景以新城疫活疫苗（ZM10）为例简述组织苗生产工艺10万级净化条件下的鸡胚前孵化厂房(3)1、种毒选择必须选择SPF蛋制作种毒；种毒分为原始种毒、基础种毒、种毒批；胚体符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液HA达512以上；效价达108.5EID50/0.1ml；无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。2、选择鸡胚必须选择SPF蛋；产蛋日龄最好控制在２６周～５６周内；尽量采购３天以内的新鲜种蛋，最迟不超过七天；种蛋产出后４小时内进行熏蒸消毒，种蛋在１４～１８℃，相对湿度６５％左右最适；单枚蛋重４８～６０g之间，鸡蛋大小均匀一致；蛋壳质量：应选择表面致密，钙质分布均匀的种蛋，剔除沙壳，畸形，破壳及表面不清洁的种蛋．操作时要轻拿轻放；入孵前进行熏蒸消毒；孵化温度３７．５～３８．５℃，相对湿度５５～７０％；翻蛋次数一次／２小时；孵化至５～７日龄须照蛋，剔除不受精和死胚；孵化至10日龄备用。3、接种种毒将种毒作数万倍稀释；通过自动接种机，将种毒由鸡胚气室部位接入到尿囊腔内；用胶液将接种孔封闭；后孵化：温度36.5-37℃，相对湿度在60%左右；后孵化不翻蛋。4、收获将后孵至72-96小时的鸡胚置4℃冷却6小时；检查胚体是否符合新城疫典型特征：头、肢、腹有出血点；心脏肿大，心尖有出点；胚液HA达512以上；通过自动收获机收获鸡胚的尿囊液；收获的尿液经病毒浓缩设备进行4-10倍浓缩（产品的均一与稳定）；浓缩抗原再经除菌设备进行除菌。35万人民币从美国引进MILLIPORE病毒浓缩器5、中间检测效价检测：抗原效价必须达08.5EID50/0.1ml×浓缩倍数。无细菌、霉菌、支原体和外源病毒。6、配苗、分装、冻