胃癌免疫组化标记物介绍课件

胃癌免疫组化标记物介绍肿瘤生物标志物能解答的问题Isitlikelytodevelopthiscancer？Whattypeofcancerisit？Isthistheoptimaldrugformycancer？What‘stheoptimaldoseformybody？Willthecancerreturn？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2神经内分泌肿瘤神经内分泌瘤(NET)NETG1(类癌)……8240/3NETG2…………8249/3神经内分泌癌(NEC)…………………8246/3大细胞NEC………8013/3小细胞NEC………8041/3混合性腺神经内分泌癌………………8244/3EC细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤……………8241/3胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌)项下有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌)、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型内容胃癌诊断相关标记物靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物胃癌预后及精细化病理报告相关标记物一.胃癌诊断相关标记物10

1、少见类型胃癌鉴别诊断

及其相关标记物上皮细胞EBER+1.1胃癌伴淋巴样间质

gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。>80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol.

2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.

2010Aug;60(8):551-8.建议鉴别诊断标记物：

EBERCKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD2018IHC:Heppar-1IHC：AFPIHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS1.2肝样腺癌

hepatoidadenocarcinoma(HAC)

比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。形态学：肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌主要与HCC鉴别。WorldJSurgOncol.

2013Oct1;11:246.建议鉴别诊断免疫标记物IHC:P63您的诊断？1.3腺鳞癌

Adenosquamouscarcinoma占所有胃癌的比例：0.5%。每种成分要求比例>25%；该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。IHC:SynIHC：CgAIHC：CD56IHC:Ki-67您的诊断？1.5神经内分泌癌（大或小细胞）

LARGE/SMALLCELLCARCINOMA少见。诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。1.6癌肉瘤

carcinosarcoma少见，预后差。多表现为大息肉样肿物。比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。2转移癌不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。最常见起始部位肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）二.胃癌治疗相关免疫标记物421.靶向治疗相关：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关：1.1HER2与胃癌

HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用HER2表达与部分重要的临床病理特征相关肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶向治疗IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为12.2%~24.0%各地区HER2阳性率比较LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009标本类型与HER2阳性率肿瘤部位与HER2阳性率Lauren分型与HER2阳性率%肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactor

receptor-2,HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案。因此，

精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。（ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究）《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》Lancet2010;367:687-97(影响因子：38.28）ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义何时进行胃癌的HER2检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤的HER2状态HER2阳性定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根据肿瘤染色面积与细胞膜染色强度，IHC的评分体系为0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTest®PI.3rded.HER2蛋白表达和基因扩增不一致5354诊断印戒细胞癌（Lauren分型：弥漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive原因有以下几点:(1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异(2)胃癌HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17号染色体多倍体(4)HER2点突变，这种病例少见0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatienttumoursample+2*cutoffforFISH,SISH=HER2:CEP17ratio≥2retest推荐的胃癌HER2检测流程571.2cMET过表达与胃癌MET：原癌基因，位于7q31编码一种跨膜酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子(HGF)具有高亲和力MET自磷酸化可激活多个信号转导级联，导致癌细胞增殖、血管新生、侵袭和转移胃癌中MET过表达率：18%-68%METMET阳性肿瘤常伴有浆膜侵犯和其他不利的特征cMET过表达与晚期疾病和预后不良显著相关PietrantonioF,etal.AnticancerRes2013;33:1257-66.MET扩增与胃癌术后生存不佳相关482例行根治性手术的胃癌患者的组织标本MET扩增*的患者比例：21.2%术后生存不佳与MET扩增相关*拷贝数>4.0LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.OS

040801201600.00.81.0P=.0134时间(月)040801201600.00.81.0P=.0409时间(月)MET基因(-)/c-MET活化(-)MET基因(+)/c-MET活化(+)MET扩增(-)MET扩增(+)50.0%59.1%OS

53.8%75.9%MET扩增和cMET蛋白活化可预测：

胃癌患者生存不佳多变量分析显示，MET扩增和cMET蛋白活化可预测胃癌患者生存不佳LeeJ,etal.OncolRep2011;25:1517-24.C-met61MET/HGF抑制剂临床研究进展二.胃癌治疗相关免疫标记物631.靶向治疗相关：

2.化疗疗效相关：TS，TP，ERCC1，β-tubulinIII目前胃癌常用化疗药物氟脲嘧啶类：5-FU,capecitabine,S-1紫杉醇类：紫杉醇、多西紫杉醇铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11)蒽环类：EPI氟脲嘧啶类与TS胸苷酸合成酶(thymidylatesynthase,TS)TS是5-FU发挥细胞毒作用的主要靶酶,5-FU的代谢产物dUMP与TS结合形成复合物,干扰dUMP与TS结合,由此抑制胸腺嘧啶合成,造成细胞周期阻滞,并诱导细胞凋亡.胸苷酸合成酶（TS）表达与Lauren分型有一定相关性。

IchikawaW等报道TS在肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，而TS高表达与以5-FU为主化疗敏感性下降有关，TS低表达患者的5年生存率和对含5-FU化疗方案的效果要优于TS高表达者.IchikawaWetal.IntJCancer.200667TS铂类与ERCC1ERCC1（核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种肿瘤铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。一项2期临床试验结果表明免疫组化联合检测ERCC1预测铂类耐药的准确度达82.5%Hirakawaetal.CancerChemotherPharmacol.201370ERCC1紫杉类与β-微管蛋白III紫杉醇类药物能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡Panda等对表达不同β微管蛋白亚型的细胞进行研究，发现β-tubulinIII高表达的细胞，其微管蛋白的动力学活性最高，以至于在紫杉醇作用的情况下，微管蛋白仍有足够的动力完成细胞的有丝分裂，从而在β-tubulinIII高表达的细胞中表现出对紫杉醇的耐受。Pandaetal.JMedChem.2011Urano等研究表明，β-tubulinIII在36.4%

的胃癌患者中表达阳性，并且β-tubulinIII表达水平与紫杉醇疗效及患者预后呈负相关。TP高表达和β-tubulinIII低表达的胃癌患者对卡培他滨联合紫杉醇疗效明显提高，可以达到80%以上，OS也明显延长。Uranoetal.IntJOncol.2006LuM,GaoJ,WangXC,ShenL.ChinJCancerRes.201173β-tubulin三.预后相关标记物及其他741.精细化病理报告所需诊断标记物明确浸润深度或怀疑切端/吻合圈+：CKpan疑有脉管癌栓：CD31和D2-40疑有神经侵犯：S100、CD56、NF等疑有淋巴结微转移：CKpan注：尤其是当组织学类型为低黏附性癌时。2、预后相关细胞周期调节相关蛋白：P53/P21/P27细胞增殖：Ki-67，PCNA细胞黏附分子：E-cadherin,CD44其它细胞周期调节：P