医学科研设计（浙大）5 筛检与诊断试验

筛检与诊断试验王建炳浙江大学公共卫生学院2015-10-22

1精选课件RESEARCHARTICLE2精选课件Fig1.Studydesign.CHB,chronichepatitisB;HCC,hepatocellularcarcinoma;ROC,receiveroperatingcharacteristics;RT-PCR,reversetranscriptasepolymerasechainreaction.3精选课件

筛检试验

诊断试验

对象不同

健康人或无症状的病人

病人

目的不同

把病人及可疑病人与无病者区分开来

病人与可疑有病但实际无病的人区分开来

要求不同

快速、简便、高灵敏度

科学性、准确性

费用不同

简单、廉价

一般花费较贵

处理不同

阳性者须进一步作诊断试验以便确诊

结果阳性者要随之以治疗

筛检试验与诊断试验的区别4精选课件5（一）筛检试验精选课件16精选课件一、筛检的目的

◈达到二级预防：“三早”措施◈达到一级预防：危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防。◈识别疾病的早期阶段，可以帮助我们了解疾病的自然史。7精选课件二、筛检的分类按对象范围

◈整群筛检(massscreening)

对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查。◈选择性筛检(selectivescreening)

根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。按项目多少◈单项筛检（singlescreening)

用一种筛检试验检查某一疾病。◈多项筛检（multiplescreening)

同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。

8精选课件四实施筛检试验的原则◈该地区当前的重大公共卫生问题◈有可识别的早期症状和体征◈确诊后有可行的治疗方法◈快速、简便、灵敏◈考虑成本与效益◈群众易接受◈连续性9精选课件10（二）诊断试验精选课件作为临床医师，必须考虑的问题：一个试验方法用于某种疾病诊断的真实性和可靠性如何？如试验结果异常对疾病的诊断价值有多高？试验结果正常对排除疾病的判断价值又如何？哪些因素能影响试验的结果？11精选课件一、诊断试验评价的基本程序二、诊断试验的评价指标三、预测值四、提高试验效率的方法五、常见的偏倚六、存在的问题12精选课件一、诊断试验评价的基本程序确立金标准选择研究对象估算样本含量同步评价根据试验检查的结果，评价其诊断价值13精选课件金标准：是当前医学界公认的、诊断某病的最可靠的诊断方法，应用该标准能较正确区分某种疾病的人和不具有该病的人。不同的疾病有不同的金标准，常见的金标准有：病理学检查诊断肿瘤、外科手术发现结石诊断胆结石、特殊的影像学诊断等。对于有些诊断困难的疾病，可以采用现今公认的方法如综合诊断方法或长期随访病例观察所得到的结果。评价一个试验方法，金标准的选择是非常重要的。

确立金标准14精选课件研究对象包括两组，一是被金标准确诊的病例组，另一组是金标准证实无该病的人群，即对照组。病例应包括该病的各种临床类型（轻、中、重）、病期（早、中、晚）、典型和不典型病例以及并发症和肿瘤转移等病人。病例的代表性影响评价结果的普遍性以及临床推广的意义。对照组人群应是确实无该病的人群，应包括来自非研究疾病的其他病例，尤其是与该疾病易混淆而在临床上需要鉴别诊断的疾病。在年龄、性别等因素上与病例有可比性。2.选择研究对象15精选课件p：灵敏度或特异度δ：容许误差，允许波动的范围α：为第一类错误的概率u：u分布界值病例组的样本量由灵敏度估计对照组的样本量由特异度估计3.样本大小16精选课件17精选课件用被评价的诊断试验方法对研究对象进行同步检查，采用盲法(doubleblind)观察。目的：避免由于试验者主观意愿而影响试验结果。如没有采用盲法观察，试验者就有可能自觉或不自觉地对病人或非病人的试验结果作出不同的判断。对同样一个可疑阳性结果，对病人则倾向于阳性，而对非病人则易判为阴性。4.同步评价18精选课件诊断性试验方法评价5.根据试验检查的结果，评价其诊断价值19精选课件二、诊断试验的评价指标试验方法的可靠性评价试验方法的真实性评价真实性评价结果的统计学推断临床参考值的确定20精选课件

可靠性也称为重复性或精确性，指一项试验在相同条件重复试验获得相同结果的稳定程度。

可靠性评价21精选课件

可靠性的影响因素试验方法和仪器设备以及试验条件试验方法设计原理、仪器设备以及所用试剂的稳定性以及试验条件如温度等可使结果产生系统误差。研究对象的生物学变异不同研究对象间由于性别、年龄等的差异，结果不一定相同；同一个体在不同时间与条件下的测量结果也存在变异。观察者的测量变异观察者间变异观察者内变异22精选课件提高可靠性的方法试验方法的标准化统一试验条件和观察方法,相同的判断标准,观察者的培训研究对象的同质性观察时间如饭前或饭后,是否空腹等以减少个体变异23精选课件可靠性的测量指标变异系数(计量数据)符合率或一致性(计数数据)符合率指试验结果与金标准结果一致性（真阳性+真阴性）的人数占受试者总人数的百分率，可以用符合率和Kappa值来表示24精选课件符合率即粗一致率调整符合率25精选课件Kappa值表示两种试验结果的一致性程度观察一致率

kappa值的取值范围为－l~+1，该分析考虑了机遇因素对一致性的影响：kappa值＝－1，表明两医生的判断完全不一致；kappa值＝0，表示观察一致率完全由机遇所致；kappa值>0，表示观察的一致程度大于因机遇一致的程度；kappa＝1，表明两医生的判断完全一致。机遇一致率Kappa值26精选课件

真实性是指测量值与实际值的符合程度。任何检查结果与金标准相比，有四种情况：正确结果：真正有病的人中试验结果阳性（真阳性a）无病的人中试验结果阴性（真阴性d）错误结果：真正有病的人中试验结果阴性（假阴性c）无病的人中试验结果阳性（假阳性b）2.真实性评价27精选课件灵敏度和特异度灵敏度Se特异度Sp28精选课件漏诊率和误诊率漏诊率误诊率29精选课件似然比LR阳性似然比阴性似然比区间似然比30精选课件约登指数YI31精选课件实例

某科研机构对甲胎蛋白对肝癌的诊断价值进行了评价研究，对经肝穿刺确诊的234例肝癌病人和68例非肝癌对照进行了甲胎蛋白检测分析。其中，234例肝癌病人中，甲胎蛋白阳性205人，阴性29人；68例非肝癌病人中，甲胎蛋白阳性31人，阴性37人。请：1）整理出相应的数据分析用四格表。2）计算甲胎蛋白诊断肝癌的灵敏度、特异度和约登指数对

该方法的真实性进行评价。32精选课件实例33精选课件真实性指标计算实例34精选课件可靠性指标计算实例35精选课件不同诊断水平对灵敏度、特异度的影响同一试验方法的不同诊断标准有不同的灵敏度和特异度。某种指标在病人和非病人中的分布在大多数情况下并不是完全分离，例如血糖水平的分布理想和实际情况下正常人和糖尿病病人的血糖分布36精选课件理想情况（A曲线）

糖尿病病人和非病人血糖水平的分布如A曲线所示。在a→b之间的任一点作为诊断标准，则不会发生漏诊和误诊。实际情况（B曲线）糖尿病病人和非病人之间的血糖水平在a―b间有重叠，在此范围内，既可能是糖尿病病人，也可能是非病人。如以a虚线处血糖水平为标准，则灵敏度高，即漏诊少，但是特异度低，误诊多。但以b虚线处的血糖水平为标准，则刚好相反，即特异度高，误诊少，而灵敏度低，漏诊多。37精选课件

因此，就同一诊断试验来说，灵敏度和特异度是矛盾的。要提高试验的灵敏度，必然要损失部分的特异度，反之亦然。38精选课件ROC曲线受试者工作特征曲线（receiveoperatorcharacteristiccurve）是以灵敏度为纵坐标，假阳性率（1－特异度）为横坐标作图所得的曲线该曲线反映灵敏度与特异度之间相互关系的一种方法在对两种方法进行比较时，可用ROC曲线下面积的大小直观比较诊断方法好坏。ROC曲线下面积越大，说明该方法越好。39精选课件40精选课件诊断试验研究为一个样本研究，所得灵敏度、特异度、Youden指数均为样本值，因此存在抽样误差。从样本值来推断总体值，须进行统计推断。不同方法的比较应排除抽样误差，进行统计学检验。这些指标的统计学推断和统计学检验方法，见如下两表3.真实性评价结果的统计学推断41精选课件42精选课件43精选课件

应用血清铁蛋白（SF）和血清原卜啉（ZPP）试验法进行铁缺乏症的临床诊断。以骨髓涂片铁染色检查作为诊断缺铁的金标准，确诊为缺铁性贫血50例，非缺铁性贫血78例。结果如下表，试比较两试验的约登指数的优劣实例44精选课件45精选课件SF法灵敏度=(47／50)×100%=94%

特异度=(75／78)×100%=96%

约登指数=0.94+0.96－1=0.90实例ZPP法灵敏度=(28／50)×100%=56%

特异度=(68／78)×100%=87%

约登指数=0.56+0.87－1=0.4346精选课件

仅从约登指数看，SF法要高于ZPP法。但这是两个样本值的差别，是由于两方法的总体约登指数不同，还是由于抽样误差所引起？需进行假设检验。H0：SF法的总体约登指数与ZPP法相同α=0.05，并根据公式计算如下：SF法的约登指数方差

同理，ZPP法的方差实例47精选课件

查z

临界值表，z0.05=1.96，z＞z0.05，P＜0.05，按＝0.05水准拒绝H0，即SF法与ZPP法总体Youden指数不同，SF法较优。实例48精选课件

参考值（referencevalue）是指正常人体在解剖、生理、生化上的正常水平以及人体对各种试验的正常反应值。这里的正常人是指没有得所检查疾病的人。确定参考值的方法有很多，主要有以下几种。4.临床参考值的确定49精选课件统计学方法

以一定样本量的正常人为研究对象，测定某项生理、生化指标，制定频数分布表。若此分布符合或基本符合正态分布，则可按正态分布规律确定参考值范围。（1－α）×100%参考值范围：

为均数，S为标准差，z为发生第一类错误的z临界限值。若参考值范围采用双侧，取z值；若取单侧，则取z2值。50精选课件统计学方法若频数分布表呈明显偏态分布，则可用百分位数法确定参考值范围。双侧时，（1－）×100%参考值范围为：P/2~P1-/2若取单侧，大于某限值为异常，则（1－）×100%参考值范围为：0~P1-

若取单侧，小于某限值为异常，则（１－）×100%参考值范围为：＞P

式中P为第百分位数51精选课件危险度决定法（临床界限）按疾病各种危险因素的危险度决定参考值范围。某项指标虽然在参考值范围内，但对于发生某种疾病的危险性仍有较大差别。如根据调查发现，尿酸在7mg/dl或以下不会发生痛风，超过这一数值发生痛风的危险性上升，如超过9.0mg/dl，则无一幸免。危险度决定法在足够样本量的前瞻性队列研究基础上，能够较确切地反映该地区人群某种指标的参考值范围。52精选课件预后界限有些在统计学上或临床上都认为是正常值，但预后发现也有危险性如50岁男性收缩压150mmHg是常见的，无临床症状不能认为是病人。但出现冠心病发作的危险性比同龄低血压者约高2倍左右53精选课件实用界限

根据研究的需要，人为地规定“病例”和“非病例”或正常与异常的截断值。以灵敏度最大，特异度最高，约登指数最大为理想。但对于同一试验方法，灵敏度和特异度相矛盾。应综合考虑灵敏度、特异度的重要程度确定正常与异常的截断值，或以约登指数最大时为截断值。54精选课件

确定诊断标准原则对于一些严重疾病，如果能及早诊断，治疗效果就好，否则后果严重。在这种情况下，诊断标准应稍低，以提高试验的灵敏度，使病人能够尽可能地诊断出来，减少遗漏对于疗效不理想，确诊和治疗费用较贵或假阳性结果会导致患者精神和肉体上的痛苦或危害，如肿瘤病人实施放疗或化疗、HBsAg的筛查。此时可使诊断标准提高，以提高试验的特异度。当漏诊和误诊的重要性相等时，诊断标准可定在约登指数最大处。55精选课件三、预测值在已知试验结果（阳性或阴性）的条件下，有无疾病的概率称为试验的预测值阳性预测值是指试验阳性者患目标疾病的可能性阴性预测值是指试验阴性者未患目标疾病的可能性56精选课件

影响因素灵敏度和特异度灵敏度越高，阴性预测值越大；特异度越高，阳性预测值越大患病率患病率越低，试验阳性预测值越低，阴性预测值越高；患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低阳性预测值

=灵敏度×患病率/[灵敏度×患病率+(1-患病率)(1-特异度)]阴性预测值

=特异度(1－患病率)/[特异度(1－患病率)+(1-灵敏度)患病率]57精选课件

下表显示，在患病率为2%时，当特异度为95%时，灵敏度由50%升至99%，阳性预测值由17%升高到28.8%；当灵敏度为95%时，特异度由50%升至99%，阳性预测值由3.7%升高到66%。即在患病率固定不变的条件下，特异度的改变对阳性预测值的影响比灵敏度改变更大。实例58精选课件

患病率对预测值的影响更大。受试人群的患病率越低，试验阳性预测值越低，阴性预测值越高；反之，患病率越高，阳性预测值越高，阴性预测值越低。例如有一试验方法，特异度为95%，灵敏度99%，分别对患病率1%、2%和10%的人群进行检查，人群的阳性预测值分别为17％、29％和68.8％（见下表）。实例59精选课件

酸性磷酸酶试验诊断前列腺癌的灵敏度为70％，特异度为90％，若用于不同患病率人群进行检查，阳性预测值差别很大。实例60精选课件四、提高试验效率的方法选择合适的方法和指标选择患病率高的人群（高危人群）采用联合试验61精选课件选择合适的方法和指标尽量选择客观的指标，对指标的测量方法和条件应进行采用标准化，对计量数据应选择恰当的截值点。如有多个指标可供选择时，应根据灵敏度、特异度大小来决定。62精选课件选择患病率较高的人群进行检查（高危人群筛检策略）设立专科门诊专科门诊的设立，使患有同类疾病的病人集中就诊于相应的科室，患病率就相对提高了。选择高危人群如有冠心病家族史，年龄大于45岁，肥胖者去检查冠心病，则这些人群患病率必然比一般人群高。选择有特殊临床表现的人群特殊的临床症状、体症、病史特点的选择，必然会影响试验人群的患病率。63精选课件联合试验一种方法的灵敏度或特异度不能满足要求时，可以采用联合试验。联合试验方式用两种方式：串联试验和并联试验。64若两诊断试验完全独立，串联诊断试验的灵敏度、特异度计算方法如下：串联试验的灵敏度=A试验的灵敏度×B试验的灵敏度串联试验的特异度=A试验的特异度+B试验的特异度×(1-A试验的特异度)并联试验的灵敏度、特异度计算方法如下：并联试验的灵敏度=A试验的灵敏度+B试验的灵敏度×(1-A试验的灵敏度)并联试验的特异度=A试验的特异度×B试验的特异度精选课件串联

用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。可提高特异度并联

同时进行多项试验，只要一项阳性就可定为阳性。可提高灵敏度65精选课件尿糖和血糖试验

用不同的联合方式对灵敏度和特异度的影响实例66精选课件五、常见的偏倚领先时间偏倚病程长短偏倚志愿者偏倚67精选课件◈领先时间偏倚(leadtimebias)

疾病自然史

4年3年开始发病出现症状死亡无症状期临床诊断临床患病期未检人群

3年根据临床