长效CCB药理学解析

长效CCB的药理学解析精选课件主要内容长效CCB的演化光学异构体仿制药与原研药的差异药物相互作用精选课件钙拮抗剂的演化发展

类别 第一代 第二代

新活性成分和/或新活性成分

新剂型二氢吡啶类 硝苯地平

硝苯地平

贝尼地平

氨氯地平(动脉>心脏) 尼卡地平

SR/GITS 依拉地平

拉西地平

非洛地平ER 美尼地平

尼卡地平SR 尼伐地平

尼莫地平

尼索地平

尼群地平硫氮卓酮类

地尔硫卓

地尔硫卓SR (动脉=心脏)苯烷基胺

维拉帕米 维拉帕米SR(动脉<心脏) 加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997精选课件络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道络活喜同时阻断L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473硝苯地平络活喜非洛地平精选课件N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放精选课件N-型Ca2+通道：

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压L-型Ca2+通道：

仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同时作用于

L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布&CCB作用的通道亚型精选课件二氢吡啶类长效CCBs的差异药代动力学：延长吸收过程（清除快、变异大、不完全释放)降低代谢速率（清除慢、t1/2长)减慢分布转运（广泛的组织分布,Vd大)药效动力学：血药浓度升高-显效时间

(起效速度)血药浓度降低-效应滞留(维持时间)钙通道亚型选择性(非L通道阻断)精选课件缓释制剂可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基质不可崩解的基质普通制剂精选课件普通片的崩解、溶出示意图崩解时限：≤

15分钟主要吸收部位：小肠上段

完整的药片迅速崩解分散溶出精选课件缓释片释放示意图常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上精选课件药物的胃肠道治疗系统(GITS)

半透膜活性药物核心激光释放微孔多聚物推动层吸水膨胀的推动层释放前释放时精选课件药代动力学特性血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2(7)34-43-控释片6234-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990精选课件普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素普通片吸收体内消除药效衰减、消失快缓释片吸收体内消除药效衰减、消失快精选课件缓释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小时小肠传输：3小时结肠传输：8-14小时总计传输：14–22小时精选课件漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响参考文献：BainbridgeADetal,1993.1412108642004812162024漏服283236404448时间（小时）４3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平非洛地平缓释片苯磺酸氨氯地平血药浓度(ng/ml)非洛地平缓释片血药浓度

(ng/ml)精选课件络活喜漏服后T/P比值仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值精选课件缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响：个体差异增大理想药物缓释剂与食物同服副作用增加血压控制作用减弱血药浓度食物胃肠道动力

PH值患者依从性缓释剂的药代动力学易受胃肠道环境的影响影响缓释剂药代动力学的

可能因素参考文献：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991精选课件光学异构体问题精选课件轰动全球的反应停事件精选课件反应停事件

反应停于1953年首先由西德一家制药公司合成，1956年进入临床并在市场试销。该药物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制早孕期间的孕吐反应，有很好的止吐作用，对孕妇无明显毒副作用，相继在51个国家获准销售。从1956年反应停进入市场至1962年撤药，全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了“海豹胎”1万余例。

只有美国，由于官方采取了谨慎态度，没有引进这种药。精选课件杰出联邦公民服务勋章精选课件沙利度胺（酞胺哌啶酮）反应停是一种具有中枢神经镇静作用的药物，并能够显著抑制孕妇的妊娠反应(如呕吐和失眠)R-(＋)S-(－)精选课件光学异构体问题精选课件Chirality

手性在自然界中广泛存在氨基酸自然界中为L型核苷酸中的糖自然界中为D型精选课件异构体药物:优势对映体药物作用的靶点对配体(药物)具有立体选择性(stereoselectivity)消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同，机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用。Eutomer=优势对映体

Distomer=劣势对映体精选课件手性药物不同对映体的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反应停

(R)致畸镇静(S)氯胺酮(R)麻醉致幻(S)青霉胺(R)抗关节炎诱突变(S,S)乙胺丁醇

(R,R)抗结核致盲精选课件天风专利申请日:2000-2-21(ZL0010102701.8)辉瑞专利申请日:1995-3-6(ZL95192238.6)(CD3-CO-CD3,DMSO-d6)(CH3-CO-CH3,DMSO)精选课件开发单一异构体药物的5种经典模式其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：

-无活性

-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用

-有另一种不同的适应证治疗作用-导致不良反应Pfizer未开发L-氨氯地平拆分制备成本高没有优于消旋体的证据精选课件(R+S)-氨氯地平

5.0mg等效降压剂量(L)-氨氯地平

2.5mg=(R)-氨氯地平对(L)-氨氯地平的降压作用无拮抗精选课件R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO精选课件R-氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放ModifiedfromMasonRP,MarcheP,HintzeTH.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:2155.HOEL-NAME(-)(-)精选课件氨氯地平二种光学异构体的药效差异JournalofCardiovascularPharmacology.39(2):208-214,2002R-氨氯地平：AT相关受体的优势异构体,降压作用弱

(仅为S异构体1/1000)但可促内皮释放NOS-氨氯地平：L-钙通道优势异构体,降压作用强，但无促释NO作用精选课件结论:氨氯地平的两种异构体可对同一适应证产生协同治疗作用精选课件仿制药与原研药的差别精选课件内容摘要原研药与仿制药的研发过程差别辅料配方的差别杂质的差别精选课件新药研发临床试验临床前研究向FDA提出研发中新药申请Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期向FDA提出新药申请FDAⅣ期所需时间（年）3.51232.5共12FDA要求的附加的上市后试验试验人群实验室和动物试验20～80例健康志愿者100～300例病患志愿者1000～3000例病患试验者过程审核/批准试验目的评定药物安全性和生物活性确定药物安全性和剂量评估药物有效性，寻找副作用验证药物有效性，监控长期使用的不良反应成功率5000种化合物被评估5种进入临床试验1种被批准8－12亿美元研究费用,12-15年的时间，0.02%的成功率。精选课件仿制药研发不管任何途径达到他的标准就行标准：主要活性成分与原研药相同唯一的临床实验生物等效性实验精选课件小样本的简单临床试验（通常是男性受试者24名健康志愿者）实验室检测血药浓度等指标必须按相同的速率（80％－125％）释放到血液中相同量的活性成分生物等效性实验单剂量，随机，交叉设计

标准条件

验证试验

独立的药代动力学分析模型

统计分析通常基于方差分析与评估两个治疗期的影响

精选课件AUC(areaundercurve)plamsa/bloodconcentration(ng/ml)2002020.2

0816243240time(h)keCmax(maximumconcentration)Tmax(timetopeakconcentration)生物等效性试验参数80％－125％差异？？？？？？精选课件精选课件良好的设计生产出来的药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累详实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。好的药品质量通过检测控制出来的生产过程控制出来的xx精选课件

实际上，针对著名上市药物的仿制药极少能够实现精确的仿制。尽管两者具有相同的活性成分含量，但一些药理学家认为两者在作用于患者的方式上还存在一些差异。精选课件辅料配方的差别辅料配方的不同赋形剂崩解剂稳定剂药物活性成份的吸收和利用对患者的影响有效性精选课件辅料改变的影响1968年有篇报道，澳大利亚生产的苯妥英钠片剂，病人服用疗效一直很好。后来有人将辅料CaSO4改为乳糖，其它未变，临床应用相同剂量，结果连续发生严重中毒事件。后来经生物利用度研究发现，这两种片剂虽然剂量相同，但由于辅料改变引起生物利用度较大变化，使血药浓度发生较大变化导致医疗事故。

杜国安，王高升，王瑞芳，郭健。浅谈影响药物不良反应的诱发因素，时珍国医国药，2004，6。精选课件杂质的差别

事实上往往只有原研发厂家根据研发过程中的药理毒理研究结果可能对此加以控制，而仿制药生产厂家则相对欠缺，只是关注主要成分的含量。工艺的不同合成制备工艺分离纯化工艺本身含有入混期后不同的杂质不同的药理作用安全性精选课件杂质的差别苯璜酸氨氯地平：物理化学性质稳定，高溶解性高熔点的结晶盐络活喜发展之路低熔点和非晶体难被提纯和离析难以标准化流程合成化学性质不稳定储存和制备中降解在生理pH值范围低溶解度生物利用度的潜在影响氨氯地平游离碱精选课件酒石酸D-&L-Tartrate马来酸Maleate药理学稳定性安全性毒性给药途径给药频率中文名称酸根硫酸Sulphate磷酸Phosphatechiralchiral乳糖D-&L-Lactatev.unstable盐酸HCl/Clunstable氢溴酸HBr/Br葡萄糖Gluconate富马酸Fumarate柠檬酸Citrate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1983)精选课件稳定性药理学安全性毒性给药途径给药频率中文名称Anion低溶解度Anti-inflamm-atoryAcuteonly水杨酸Salicylate马来酸Maleate?alkylmesylates低溶解度Acuteonly丁二酸Tosylate琥珀酸SuccinateHydrate甲磺酸Mesylate盐酸HCl苯磺酸Besylate醋酸AcetateInitialSelectionofAmlodipineSalts(1985-7)v.unstablev.unstablev.unstable精选课件HPLC检测马来酸氨氯地平有两个明显的杂质存在.马来酸氨氯地平杂质分析amlodipineUK-55,115(0.4%)UK-57,269(0.8%)unidentifiedimpurities精选课件

07年6月至7月间,国家不良反应监测中心陆续收到来自北京、上海、广西、安徽、河南、河北等地的报告,称当地部分医院使用××××有限公司下属××制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后,不少白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走困难等感觉和运动功能障碍。精选课件仿制药与原研药的差别药物专家认为FDA仿制药标准存在几个潜在的缺陷：

1.该标准在仿制药及被仿药品间活性成分（具有治疗作用的化合物）含量以及释放速率差异上允许的范围过大。

2.FDA并未要求进行严格的临床试验，即并未要求使用不同剂量在更大的病例样本下进行临床试验。

3.FDA要求对仿制药活性成分进入血液的情况进行测定这一倾向本身就是错误的，因为大多数药物并不是在血液中发挥作用，而是在器官、细胞或组织中。精选课件药物相互作用精选课件从1例特殊病例看药物相互作用对降压疗效的影响

患者男性,68岁。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、发热1周”入院。诊断:高血压,高血压肾病,慢性肾功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除术后。治疗:硝苯地平30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),复方可乐定150μgq8h。血压控制在150~160/70~90mmHg时.2006年4月11日患者转入呼吸科,加用三联抗结核药物:利福平0.45gqm,异烟肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血压控制不理想,调整药物剂量为:硝苯地平30mg

q12h,复方可乐定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。调整药物使用剂量后血压波动在140~160/60~75mmHg之间,并于5月6日出院。该患者因血压控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普钠针剂30μg/min,硝普钠减量后,患者血压再次快速升至200mmHg以上。抗结核药物似乎对部分降压药物的效果有影响,但呼吸科会诊认为暂不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平10mgqd。改药后10天左右血压呈下降趋势,并逐步降至150~155/60~70mmHg,随后出院。2007-01-25

精选课件络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现β受体阻滞剂地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素利福平苯妥英卡马西平国内说明书相关数据络活喜迄今未见药物相互作用报道精选课件ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平V