老患者抗真菌治疗的安全用药演示文稿

老患者抗真菌治疗的安全用药演示文稿现在是1页\一共有48页\编辑于星期五（优选）老患者抗真菌治疗的安全用药现在是2页\一共有48页\编辑于星期五老年人抗真菌用药需考虑的因素现在是3页\一共有48页\编辑于星期五老年人肾脏生理功能的退化变化特点后果肾脏重量30岁后逐渐减少药物清除率下降，水、电解质的调节能力下降、易发生药物蓄积、水电解质的紊乱肾小球滤过每年以0.75-1.05ml/min的速度递减，31%-49%的老年人GFR＜60ml/min，肾脏血管床减少，肾脏血流量从30-40岁的1200ml/min下降至80岁600ml/min肾小管的调节排泄及重吸收功能减弱，70岁以上老人排泄功能降低43.5%，重吸收功能降低47.6%肾素-醛固酮系统老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低30％～50％老年医学与保健,200612(2):67默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社现在是4页\一共有48页\编辑于星期五老年人肾脏损伤的易感性急性肾功能衰竭：

在老年住院患者中ARF发生率为20%～35%，而60岁及以上的ARF患者占同期ARF患者的57%～64%。慢性肾功能衰竭：

老年人慢性肾功能衰竭的发病率比中青年人高，患病率在各个国家相差较大，约7％～55％。据统计我国每年每一百万人口中有90～100人进入肾功能衰竭阶段老年医学与保健,200612(2):67中华老年医学杂志,2003,22(4):197现在是5页\一共有48页\编辑于星期五老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应现在是6页\一共有48页\编辑于星期五老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-说明书老年人肾功能异常卡泊芬净无需调整剂量AUC略有上升无需根据肾脏受损情况调整剂量单剂给药AUC略有上升，多剂给药无差异米卡芬净老年患者生理功能下降，故应慎重决定使用剂量（中国）无需调整剂量（欧美）未提及（中国）无需根据肾脏受损情况调整剂量（欧美）氟康唑按肾功能情况调整剂量肾功能不全者慎用肌酐清除率大于50ml/min，无需调整剂量；≤50ml/min，半量使用伏立康唑无需调整剂量浓度升高，但安全性相仿肾功能障碍对口服给药的PK没有影响中重度肾功能减退应用本品，可发生赋形剂蓄积。伊曲康唑老年人慎用肾功能异常慎用现在是7页\一共有48页\编辑于星期五老年人及肾功能异常抗真菌药物PK-说明书老年人肾功能异常（血清肌酐清除率，ml/min）50-8031-495-30＜10卡泊芬净单剂AUC上升28%无差异AUC上升30%-49%多剂轻度上升血药浓度无差异米卡芬净单剂Cmax

AUCT1/2无差异AUC、Cmax无差异氟康唑80%氟康唑以原型的形式经肾排泄，半衰期与与肌酐清除率有明确相关性，因此肾功能异常会明显影响氟康唑PK。氟康唑在老年人PK表现为清除率下降，半衰期延长，AUC增大，研究认为这是由于老年人肾功能下降而导致的伏立康唑1男性Cmax↑61%，AUC↑86%，女性无差异2浓度升高80%-90%，但安全性相仿肌酐清除率＜50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%JournalofPharmaceuticalSciences99:3291–3301(2010)现在是8页\一共有48页\编辑于星期五β－环糊精环糊精是由6个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称，常见的环糊精有α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，δ-环糊精四种。环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因此作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域。EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences40(2010)376–380现在是9页\一共有48页\编辑于星期五β－环糊精与肾毒性β－环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行业使用。目前FDA获批使用：硫代丁基醚β－环糊精与羟丙基β－环糊精环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响细胞结构完整性JournalofPharmaceuticalSciences99:3291–3301(2010)现在是10页\一共有48页\编辑于星期五IIIIIIA对照组细胞B—F为接触不同环糊精后24小时细胞形态，结果显示均表现为微绒毛的消失，以及细胞内空泡的形成。FoodandChemicalToxicology49(2011)1387–1393现在是11页\一共有48页\编辑于星期五硫代丁基醚β－环糊精与不良反应（1）临床试验显示200mg/kg单次给药，在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应（2）200mg伏立康唑含有3200mg环糊精，，相当于50kg患者次剂量为64mg/kg，（3）肌酐清除率＜50ml/min时，环糊精AUC上升4倍，Cmax上升50%，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？说明书的答案：中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。JournalofPharmaceuticalSciences99:3291–3301(2010)现在是12页\一共有48页\编辑于星期五老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应现在是13页\一共有48页\编辑于星期五血液滤过对于氟康唑PK的影响氟康唑可被血液滤过清除，因此应在血滤后补充全量正常清除率M.sinnollareddy,etal.IntJAntimicrobAgents(2011),doi:10.1016现在是14页\一共有48页\编辑于星期五血液滤过对于伏立康唑PK的影响说明书：伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时血液透析清除的药量有限，不必因此调整剂量。有研究显示CVVH可以清除少量的伏立康唑（4%-20%），但无需追加剂量TherDrugMonit,2011,33(4):393-398现在是15页\一共有48页\编辑于星期五米卡芬净在重症CVVH患者中的药代Cbi：流入血药物浓度；Cbo：流出血药物浓度；Cf：超滤液药物浓度；Cu尿液中药物浓度YakugakuZasshi,2007,127(5):897-901现在是16页\一共有48页\编辑于星期五卡泊芬净在重症CVVH患者中的药代CVVH：continuousveno-venoushemofiltration，连续性静脉静脉血滤WeilerS,etal.Basic&clinicalPhar&Toxi.2011,109(suppl.1),20Cmax（mg/l）T1/2(h)CL(ml/h/kg)第一次给药后CVVH10.84±6.0914.8±3.47.21±1.06Off-CVVH6.79±0.7911.9±1.59.59±1.44稳态检测CVVH10.84±2.3816.1±3.95.47±2.39Off-CVVH9.16±2.0617.2±5.65.18±2.54NostatisticallysignificantdifferencesweredetectedbetweenpatientsonandoffCVVH.现在是17页\一共有48页\编辑于星期五老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响生理功能的退化肾损伤的易感性肾功能正常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量肾功能异常时，抗真菌药物PK是否稳定，有无必要调整剂量血液滤过时抗真菌药物PK是否稳定抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应现在是18页\一共有48页\编辑于星期五EJC;2007;Suppl5:32-42系统性抗真菌药物-肾脏不良反应比较现在是19页\一共有48页\编辑于星期五老年人抗真菌用药需考虑的因素现在是20页\一共有48页\编辑于星期五老年人肝脏功能的退化变化特点肝脏重量下降25%，血流减少35%肝功能变化肝酶及胆红素不受年龄的影响，蛋白合成功能轻度下降，蛋白降解作用有所下降药物代谢PhaseI（氧化水解）：与年龄呈线性下降（与肝重量下降有关）PhaseII（结合）：不受年龄的影响（与肝重量下降无关）默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社现在是21页\一共有48页\编辑于星期五肝功能异常-说明书肝功能异常氟康唑肝功能不全者慎用（中美）伏立康唑轻度到中度肝功能不全（ClassA-B）负荷剂量不变，维持剂量减半。重度肝功能不全（ClassC）无数据。（美国）伊曲康唑肝功能不全者慎用（美国）现在是22页\一共有48页\编辑于星期五肝功能不全-PKPD变化CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128现在是23页\一共有48页\编辑于星期五说明书对肝功能不全患者的相关规定中国说明书美国说明书欧洲说明书卡泊芬净严重肝功能不全尚无临床用药经验

严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验米卡芬净肝功能不全慎用无1严重肝功能不全尚无充足的临床用药经验2由于潜在的致癌性，在伴有下列疾病时，仅在无其他抗真菌药物可用的前提下，选择米卡芬净。包括：严重的肝功能损伤、慢性肝病，如严重的肝纤维化、肝硬化、病毒性肝炎、同时使用肝毒性药物现在是24页\一共有48页\编辑于星期五肝功能不全患者用药剂量调整

（美国说明书）药物轻度肝功能损害Child-Pugh5-6中度肝功能损害Child-Pugh7-9重度肝功能损害Child-Pugh>10卡泊芬净AUC55%AUC76%Nodata50mgQD(70mgload)35mgQD(70mgload)-米卡芬净NodataAUC/Cmax22%AUC/Cmax30%100mgQD100mgQD100mgQD现在是25页\一共有48页\编辑于星期五CurrFungalInfectRep(2010)4:120–128棘白菌素类抗真菌药物游离AUC/MIC＞20现在是26页\一共有48页\编辑于星期五系统性抗真菌药物-肝脏不良反应比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–24191989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净*NA现在是27页\一共有48页\编辑于星期五米卡芬净肝毒性机制卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净代谢肝代谢，通过水解和N-乙酰化代谢发生自发的非肝脏化学退变非肝脏化学退变肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚-o-甲基转移酶的作用清除/排泄*尿41%粪34%尿<1%粪≈30%尿+粪82.5%(其中粪71%）现在是28页\一共有48页\编辑于星期五米卡芬净肝毒性机制NTCP\BESP是米卡芬净胆汁排泄的主要载体转运蛋白。载体转运蛋白异常是导致米卡芬净在大鼠/人体肝细胞毒性的可能原因。DRUGMETABOLISMANDDISPOSITIONVol.38,No.10:1848-1856现在是29页\一共有48页\编辑于星期五特别注意：米卡芬净欧盟说明书

黑框警告在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化：这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中（均为雌性老鼠）出现了肝细胞肿瘤，肿瘤发生率提高了3倍，而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。现在是30页\一共有48页\编辑于星期五邻苯二酚-棘白菌素（B0C）无邻苯二酚-棘白菌素（B0）无邻苯二酚-棘白菌素（B0）现在是31页\一共有48页\编辑于星期五米卡芬净诱导肝脏肿瘤的机制米卡芬净硫酸酯酶邻苯二酚产物（M1）COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）甲氧基产物（M2）17-β-雌二醇CYP450酶两种邻苯二酚雌激素（2-OHE2、4-OHE2)可溶于水的代谢物CYP450酶醌类化合物肿瘤发生（子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等）现在是32页\一共有48页\编辑于星期五老年人抗真菌用药需考虑的因素现在是33页\一共有48页\编辑于星期五药物相互作用的主要机制诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制现在是34页\一共有48页\编辑于星期五唑类药物与细胞色素P450酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶与唑类抗真菌药的药物相互作用有关现在是35页\一共有48页\编辑于星期五三唑类之间存的差异DoddsAshleyES,CID2006;43:S28-39泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用现在是36页\一共有48页\编辑于星期五抗真菌药物与临床常用药的相互作用两性霉素B的药物相互作用是可预知的，主要是由于肾毒性和电解质紊乱造成的。唑类的药物相互作用主要是由于抑制或作为细胞色素P450的底物而发生的。唑类药物与老年病人常用的镇静剂、止痛剂、心血管药物、部分抗生素等存在药物相互作用。棘白菌素类具有独特的抗真菌作用机制，不是细胞色素P450酶可评估的底物、抑制剂或诱导剂，棘白菌素类药物和老年病人常用的药物具有很少的药物相互作用。1.GubbinsPO,ExpertOpinPharmacother,2005;6(13):2231-22432.ChenSC,Drugs2011;71(1):11-41现在是37页\一共有48页\编辑于星期五镇痛药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议美沙酮氟康唑增加美沙酮的血药浓度；氟康唑合用时需调整美沙酮剂量；伏立康唑增加R-美沙酮Cmax31%，AUC47%；S-对映异构体Cmax65%，AUC103%；伏立康唑密切监测美沙酮不良事件和毒性(QT间期延长)，必要时降低美沙酮剂量阿芬太尼芬太尼氟康唑显著延迟芬太尼清除，血药浓度升高导致呼吸抑制；已有1例死亡病例报道可能与两药合用有关，患者死于芬太尼中毒；氟康唑使阿芬太尼清除速度与分布容积减少且半衰期延长氟康唑需要调整阿芬太尼的用药剂量伏立康唑↑阿芬太尼的AUC6倍伏立康唑合用时，减少短效阿片类药物的剂量伊曲康唑↑阿芬太尼的血药浓度左醋美沙朵合用左醋美沙朵：可能产生严重的心血管事件伊曲康唑禁止与左醋美沙朵合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.现在是38页\一共有48页\编辑于星期五苯二氮卓类镇定剂与抗真菌药物相互作用药物相互作用建议咪达唑仑氟康唑引起咪达唑仑血药浓度明显升高，并出现精神运动性反应。口服较静脉给药更明显；氟康唑减少剂量，并对患者进行适当的监查伏立康唑↑咪达唑仑血药浓度，镇静作用时间延长建议合用时调整咪哒唑仑剂量伊曲康唑导致咪达唑仑口服制剂血药浓度增加，血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果。伊曲康唑禁止与咪达唑仑口服制剂或三唑仑合用，如咪达唑仑通过肠外给药，需对病人进行监测。泊沙康唑增加咪达唑仑的Cmax约5倍泊沙康唑两药合用建议严密监测血药浓度三唑仑氟康唑↓三唑仑AUC50%，↑Cmax20-32%；↑T1/225%-50%；抑制三唑仑的代谢；氟康唑调整三唑仑的用药剂量阿普唑仑、地西泮伊曲康唑可致苯二氮卓类药物的血药浓度增加。血药浓度升高可加强和延长镇静催眠效果。唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢，从而导致过度镇静的作用!!!AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.现在是39页\一共有48页\编辑于星期五巴比妥类镇定剂与抗真菌药物相互作用药物相互作用建议卡马西平氟康唑引起卡马西平血药浓度增加30%，增加卡马西平的毒性；根据监测结果或临床疗效调整卡马西平用量；卡马西平可能会显著降低伏立康唑的血药浓度禁止合用推断伊曲康唑抑制卡马西平的代谢目前无相关研究苯妥英苯巴比妥氟康唑抑制苯妥英在肝脏的代谢监测苯妥英血药浓度，防止苯妥英毒性发生苯巴比妥可能会显著降低伏立康唑的血药浓度禁止合用预期苯妥英使伊曲康唑的血药浓度降低目前无相关研究泊沙康唑增加苯妥英的血药浓度建议避免合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.现在是40页\一共有48页\编辑于星期五其他作用于中枢神经系统药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议非甾体抗炎药物(氟比洛芬、布洛芬、萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸)氟康唑增加氟比洛芬Cmax23%，AUC81%；氟康唑增加S-(+)-布洛芬Cmax15%,AUC82%;氟康唑增加萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸全身暴露的潜在作用建议严密监测抗炎药不良事件和毒性，联用是可能需要调整抗炎药的用药剂量精神病药(匹莫奇特)氟康唑、伏立康唑抑制匹莫奇特代谢，导致QT间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速；伊曲康唑合用会产生心血管事件三唑类禁止合用抑郁药物(阿米替林、去甲替林、圣约翰草)氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的疗效；伏立康唑(400mg)血浆暴露降低40-60%；建议检测抗抑郁药物的需要浓度，必要时调整用量伏立康唑禁止与圣约翰草合用AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUSPrescribingInformation;VoriconazoleUSPrescribingInformation;PosaconazoleUSPrescribingInformation.现在是41页\一共有48页\编辑于星期五胃肠药物与抗真菌药物的相互作用相互作用建议或注解质子泵抑制剂伏立康唑与质子泵抑制剂同时给药达稳态时，↑伏立康唑Cmax(15%)和AUC(41%)；↑奥美拉唑Cmax和AUC如果奥美拉唑的剂量为≥40mg,开始伏立康唑治疗时，奥美拉唑剂量减半合用伊曲康唑胶囊时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%；奥美拉唑不影响伊曲康唑口服液的PK参数泊沙康唑与左旋奥美拉唑40mgonce/d同时给药时，↓泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)当有其他因素可能影响泊沙康唑的吸收时，避免使用质子泵抑制剂H2受体拮抗剂伊曲康唑胶囊与H2受体拮抗剂同时给药时，伊曲康唑的药物吸收下降30-60%与H2受体拮抗剂合用伏立康唑稳态时的PK值无明显地变化与泊沙康唑合用，↓泊沙康唑Cmax和AUC(40%)抗酸剂泊沙康唑抗酸剂对泊沙康唑Cmax,AUC或达峰时间无明显地影响胃肠促动力药(西沙必利)与氟康唑合用可出现心脏不良事件，包括尖端扭转型实性心动过速，有研究显示可引起西沙比利血药浓度显著升高及QTc间期显著延长伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑使西沙比利血药浓度升高，从而导致Q-T间期延长，导致严重的心血管事件禁止合用DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854现在是42页\一共有48页\编辑于星期五心血管药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议他汀类降脂药唑类能↑他汀类降脂药（CYP3A4的底物）的血药浓度，从而有可能导致肌病或横纹肌溶解症-伊曲康唑：禁止与洛伐他汀和辛伐他汀合用-伏立康唑或泊沙康唑:降低他汀的剂量。药物说明书没有明确减量的方法，许多医生选择他汀的剂量减半，并且监测血脂的浓度6-8周。-替代治疗:普伐他汀钙离子通道阻断剂(CCB)唑类能↑CCB（CYP3A4的底物）的血药浓度当与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑同时给药时，-CCB的剂量需要降低，-同时监测CCB药物浓度奎尼丁导致QTc间隔时间延长和尖端扭转型室性心动过速禁止与伊曲康唑,伏立康唑或泊沙康唑合用DoddsAshleyES,Pharmacotherapy2010;30(8):842–854现在是43页\一共有48页\编辑于星期五降糖药物与抗真菌药物的相互作用药物相互作用建议香豆素类药物(华法林)氟康唑合用华法林延长凝血酶原事件，发生出血性不良反应(皮下淤血、胃肠道出血、血尿和黑便)；伏立康唑使华法林凝血酶原时间延长93%；当和伏立康唑或氟康唑同时给药时：-根据说明书调整华法令的剂量-同时监测凝血酶原时间降糖药物(磺脲类药物)氟康唑延长(氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、甲苯磺丁脲)半衰期；伏立康唑增高血药浓度，引起低血糖症；伊曲康唑合用口服降糖药，曾出现过严重低血糖病例;合用密切监测患者血糖水平AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation;ItraconazoleUS