受体阻滞的争议与再评价

ESC/ESH高血压指南宗旨：提高高血压管理水平，有效控制血压，降低事件是未来的临床结果。AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议JNC8高血压指南血压的社会化管理是趋势，有效管理血压是精髓ASH/ISH高血压指南2013年是高血压领域指南丰收年ManciaG,etal.EurHeartJ.

2013

Jul;34(28):2159-219.

GoAS,

etal.JAmCollCardiol.2013Nov12.

[Epubaheadofprint]WeberMA,

etal.JHypertens.

2014Jan;32(1):3-15.

第1页，共38页，2023年，2月20日，星期四2014JNC8指南：

高血压初始治疗未推荐β受体阻滞剂推荐6在非黑人群中，包括糖尿病患者，高血压起始治疗药物包括噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂（中等推荐-GrandeB）JamesPA,etal.JAMA.2014;311(5):507-20.JNC:美国联合委员会第2页，共38页，2023年，2月20日，星期四2011NICE指南沿用2006NICE指南的改变：

高血压起始治疗不推荐β受体阻滞剂作为首选药物＊考虑低剂量的螺内酯或较高剂量的噻嗪类利尿剂；钙通道阻滞剂优先，但水肿或高心衰风险的人考虑噻嗪类利尿剂年龄<55岁55岁以上或所有非洲黑人和加勒比海血统人群ACA+CA+C+D难治性高血压A+C+D+利尿剂＊或用α或β受体阻滞剂step1step2step3step4A:ACEI,血管紧张素转换酶抑制或ARB，血管紧张素II受体阻滞剂C:CCB，钙离子拮抗剂D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿剂NationalClinicalGuidelineCentre.London.2011:38.不推荐将β受体阻滞剂作为一线降压药物，但此类药物可考虑用于年轻患者，特别是不适于ACEI/ARB治疗者、孕妇以及高交感神经张力者。NICE:英国国家卫生与临床技术优化研究所第3页，共38页，2023年，2月20日，星期四2010中国高血压防治指南：

β受体阻滞剂可用于所有高血压患者单药或联合治疗CON/2014/SLXXV2有效期2015/044单药或联合降压治疗流程图中国高血压防治指南修订委员会.中华高血压杂志.2011;19(8):701-42.A:ACEI,血管紧张素转换酶抑制或ARB，血管紧张素II受体阻滞剂B:Beta-blockers,β受体阻滞剂C:CCB，钙离子拮抗剂D:thiazide

and

thiazide

like

diuretic,利尿剂第4页，共38页，2023年，2月20日，星期四不同指南对β受体阻滞剂不同的推荐，

引发了众多的争议和思考β受体阻滞剂是否适合降压治疗？β受体阻滞剂能减少高血压患者心血管事件吗？β受体阻滞剂能有效预防卒中的发生吗？所有的β受体阻滞剂预防卒中的效果都一样吗？β受体阻滞剂有肾功能保护作用吗？第5页，共38页，2023年，2月20日，星期四争议的焦点2004年以后,随着时间的推进,陆续有一系列的抗高血压药物随机对照临床研究结束,其中如VALUE、ASCOT-BPLA等试验结果的公布在心血管领域产生了巨大的影响。ASCOT-2研究显示，氨氯地平+培哚普利或氨氯地平单药较阿替洛尔+苄氟噻嗪或阿替洛尔单药的临床结局更好。

该研究在高血压治疗指南争论中扮演了重要角色，研究发现导致β受体阻滞剂作为初始降压治疗推荐等级的下降。

第6页，共38页，2023年，2月20日，星期四2006年6月28日,英国临床优化研究所(NICE)、英国国家慢性病协作中心以及英国高血压学会(BHS)联合发布

《成人高血压管理指南》1.β受体阻滞剂不再作为高血压初始治疗的首选药物,但在年轻的高血压患者,尤其是ACEI及ARB不能耐受或禁忌时,或有可能妊娠的妇女以及有交感驱动增加证据时可以考虑使用。在上述情况下,如果初始治疗使用β受体阻滞剂且需联用第2种降压药物,则应加用CCB而非噻嗪类利尿剂,以减少发生糖尿病的风险。

2.对于已采用β受体阻滞剂而血压仍未获控制(大于140/90mmHg)的患者,应当按照治疗法则重新制定方案。

3.对于方案中已采用β受体阻滞剂且血压得到良好控制(140/90mmHg或更低)的患者,应建议在长期随访的前提下长期维持这种治疗方案。对于这些患者,并无绝对地需要采用其他药物来替代β受体阻滞剂。

4.β受体阻滞剂撤药时,应逐步递减药物剂量。对于有β受体阻滞剂明确应用指征的患者,例如有症状的心绞痛或心肌梗死,则不应停用β受体阻滞剂。

第7页，共38页，2023年，2月20日，星期四再争议的焦点2013年11月，南非Stellenbosch大学CharlesS．Wiysong教授等在《美国医学会杂志》发表的一项Meta分析显示，与安慰剂或不治疗相比，β受体阻滞剂作为初始降压药物不降低全因死亡率，但可降低心血管事件发生率；与利尿剂或肾素-血管紧张素系统抑制剂相比，β受体阻滞剂作为初始降压药物的全因死亡率和心血管事件发生率均无差异，但β受体阻滞剂高于钙拮抗剂。(JAMA.2013,310:1851)该研究又一次引发了对β受体阻滞剂能否作为初始降压药物的争议和讨论。

第8页，共38页，2023年，2月20日，星期四两派观点Messerli教授则认为,β受体阻滞剂尤其是阿替洛尔在高血压患者中既未减少心肌梗死也未减少卒中,而美国每年仍有4400万张阿替洛尔的处方,位居处方药的第4位。数百万的美国人因此而投入费用、忍受不良反应却所获无几。他主张美国的指南应当跟进英国指南进行修订。

耶鲁大学的Moser教授则进行了反驳:1.荟萃分析主要纳入了老年的高血压患者,而这部分人群显然更适用CCB或利尿剂。2.临床试验中阿替洛尔剂量并不充分,每日2次才能有效阻断β受体。3.药物经济学分析中将新发糖尿病与已经罹患糖尿病等同,二者治疗成本显然有差别。4.他还担心将β受体阻滞剂从一线降压药物中淘汰出局,在临床操作中容易矫枉过正,对于有强适应证的患者如合并冠心病时,医师往往也会不恰当地放弃β受体阻滞剂的应用。第9页，共38页，2023年，2月20日，星期四梳理观点β受体阻滞剂不再作为高血压一线或首选用药,是指无合并症的高血压。对于合并诸如冠心病等疾病时仍为使用β受体阻滞剂的强适应证。在冠心病心肌梗死二级预防中,β受体阻滞剂的地位毋庸置疑。已经使用β受体阻滞剂而且血压控制良好,则无须换药;需要联合用药时,注意避免与利尿剂联用,以减少代谢方面的不良影响。β受体阻滞剂撤药应逐步进行,避免出现“反跳”现象而恶化血压、心率的控制。应用于其他需要β受体阻滞的情况(比如高交感张力等)、因各种原因不能耐受其他降压药物的患者,以及作为难治性高血压治疗的一部分。

第10页，共38页，2023年，2月20日，星期四β受体阻滞剂是否适合降压治疗？β受体阻滞剂能有效预防卒中的发生吗？β受体阻滞剂能减少高血压患者心血管事件吗？所有的β受体阻滞剂预防卒中的效果都一样吗？β受体阻滞剂有肾功能保护作用吗？第11页，共38页，2023年，2月20日，星期四降压药物的临床获益主要来自于降压本身12单纯收缩压升高患者0−10−20−30−40−500−10−20−30−40−50脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率收缩压和舒张压均升高患者脑卒中冠心病总死亡心血管死亡非心血管死亡致死和致残事件死亡率ESH-ESCHypertensionGuidelines.JHypertens.2003.CollinsR,etal.Lancet.1990:335(8693):827–838.StaessenJA,etal.Lancet.2000:355(8693):865-872.(%)(%)<0.01<0.01<0.001NS<0.001<0.0010.020.01NS<0.001抗高血压治疗后SBP降低10-11mmHg和DBP降低3.8-4.4mmHg，中位随访时间3.8年抗高血压治疗后DBP降低5-6mmHg，中位治疗时间5年第12页，共38页，2023年，2月20日，星期四高血压的形成机制

β受体阻滞剂可针对以下靶点有效降压交感神经系统激活心跳加快心输出量增加周围血管阻力迅速增高醒后剧烈运动、吸烟、饮咖啡、摄入过多食盐等RAAS系统激活儿肾茶上酚腺胺髓质动脉压力感受器敏感性下降血管收缩反应性胡大一.β肾上腺素能受体阻滞剂的规范使用.人民卫生出版社.RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统第13页，共38页，2023年，2月20日，星期四受体阻滞剂有效降压各剂量β受体阻滞剂24小时降压幅度与其他降压药相当LawMR,etal.BMJ2003,326:1427-1431半剂量标准剂量双倍剂量第14页，共38页，2023年，2月20日，星期四

β受体阻滞剂能更有效降低

中青年患者的心率和血压

CON/2014/SLXXV2有效期2015/0416015014013012011010090807060多沙唑嗪氨氯地平安慰剂赖诺普利苄氟噻嗪比索洛尔血压(mmHg)心率(bpm)DearyAJ,etal.JHypertens.2002;20(4):771-7.第15页，共38页，2023年，2月20日，星期四β阻滞剂治疗高血压：BB组vsplacebo

心血管死亡+MI+脑卒中ClevelandClinicJournalofMedicine2009；76:534第16页，共38页，2023年，2月20日，星期四β阻滞剂治疗高血压：BB组vsplacebo

新发心力衰竭BangaloreS,etal.JAmCollCardiol2008;52:1062–72第17页，共38页，2023年，2月20日，星期四

β受体阻滞剂降低主要心血管事件风险与其他类降压药相当InstituteforInternationalHealthBPLTTC研究结果：TurnbullF,etal.Lancet2003;362:1527-35第18页，共38页，2023年，2月20日，星期四高血压研究的荟萃分析:

与其他药物相比，BB增加卒中风险LawMR,etal.BMJ.2009;338:b1665利尿剂

vs其他

BBvs其他

ACEIvs其他

ARBvs其他

CCBvs其他

0.94(0.82,1.09)1.18(1.03,1.36)1.06(0.94,1.20)0.90(0.71,1.13)0.91(0.84,0.98)收缩压 舒张压-1.4 0.21.4 0.60.90.4-0.4 0.1-0.4 -0.9研究事件15 225513 200417 29517 164325 4981相对风险(95%置信区间)D血压(mmHg)数量1.00.71.4指定药物获益其他药物获益相对风险(95%置信区间)卒中事件第19页，共38页，2023年，2月20日，星期四比索洛尔显著降低中心动脉压，疗效优于阿替洛尔表5两组药物受试者中心动脉压治疗前后比较(ITT)ZhouWJ,etal.PLoSOne.2013;8(9):e72102.第20页，共38页，2023年，2月20日，星期四比索洛尔显著提高血管顺应性安慰剂比索洛尔*P<0.001vs安慰剂00100100200200外周动脉顺应性变化（cm4,

dyna-1,10-9）脉搏波传导速率（m/s）12.812.612.89.7*对比安慰剂和比索洛尔对颈-股动脉脉搏波速度的影响AsmarRG,etal.AmJCardiol.1991;68(1):61-4.第21页，共38页，2023年，2月20日，星期四比索洛尔与氯沙坦

长期治疗对患者肾脏保护作用相似参数氯沙坦比索洛尔基线1年随访P值基线1年随访P值肾小球滤过率（ml/min）131.3±38119.1±39——129.2±32.4119.5±30——有效肾血流量（ml/min）757±214787±265——747±125753±167——有效肾脏血浆（ml/min）519±99569±112——520.1±103526.4±21——滤过分数（%）25.2±520.9±6<0.00124.8±522.7±4<0.005肾血管阻力13.4±3.212.2±3.1——12.8±1.912.1±2.1——射血分数（%）58.6±3159.1±32——60.8±3360.3±32——舒张末期直径（mm）50.3±8.349.4±8.1——49.5±7.550.1±8.9——收缩末期直径（mm）31.7±2.332.4±2.1——30.6±2.232.1±2.1——心输出量（l/min）5.63±2.135.67±2.16——5.46±2.345.39±2.26——ParrinelloG,

etal.ClinDrugInvest2009;29(9):591-600第22页，共38页，2023年，2月20日，星期四CIBISII亚组分析：

比索洛尔显著降低心衰伴肾功能不全患者的死亡率0102030405060<71years>71yearsNodiabetesDiabetesCreatinineclearance>60ml/minCreatinineclearance<60ml/minCreatinineclearance>30ml/minCreatinineclearance<30ml/minNoaldosteroneantagonistAldosteroneantagonistNodigitalisDigitalisNoamiodaroneAmiodaroneNYHAIIINYHAIV比索洛尔死亡率(%)CIBISII后处理分析结论Erdmannetal,Eur-J-Heart-Fail.2001Aug;3:469-479安慰剂第23页，共38页，2023年，2月20日，星期四β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第24页，共38页，2023年，2月20日，星期四肥胖高胰岛素血症交感激活结构性肥厚应激

↑收缩力↑心输出量=高血压自动调节↑外周阻力早期原发性高血压致病因素↑肾素↑Ang-II第25页，共38页，2023年，2月20日，星期四伴糖尿病（DM2）的高血压患者

交感神经兴奋性显著升高Huggettetal,Hypetens.2004第26页，共38页，2023年，2月20日，星期四伴代谢综合征（MS）的高血压患者

交感神经兴奋性显著升高Huggettetal,Hypetens.2004第27页，共38页，2023年，2月20日，星期四原发性高血压交感激活的表现中枢交感活性输出增加心脏及肾脏去甲肾上腺素、肾素释放增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低血管紧张素II浓度增加SlaichMPHypertension2004;43:169β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第28页，共38页，2023年，2月20日，星期四SchlaichMPCirculation2003;108:560高血压交感活性增加的危害交感活性与左室重量200160140120100806040200200C160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)200D160140120100806040200LeftVontilcularMissinder(g/m2)180180180010203040506070CardiacNESpillover(ng/min)0200400600800100012001400WholeBodyNESpillover(ng/min)180160140120100806040200050100150200250ReralNESpillover(ng/min)020406080MSNA(bursts/100hoartboats)r=0.50;p<0.01r=0.41;p=0.054r=0.52;p<0.001r=0.50;p<0.01100r=0.41;p=0.054左室肥厚β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第29页，共38页，2023年，2月20日，星期四Β受体阻滞剂抑制交感，有效治疗高血压中华医学会心血管病学分会等.中华心血管病杂志.2009,37(3):195-209.Β受体阻滞剂心率心肌收缩心传导血管扩张去甲肾上腺素释放肾素分泌交感刺激心输出量血压第30页，共38页，2023年，2月20日，星期四β-阻滞剂降压治疗最佳适应症

静息心率较快的中、青年高血压体力活动或运动应激高血压社会心理压力大、应激多伴主动脉夹层伴有高动力循环、震颤或偏头痛患者围手术前后高血压CruickshankJM.CardiovascDrugsTher.2002Sep;16(5):457-70β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第31页，共38页，2023年，2月20日，星期四交感神经的活性变化的特征：（1）白天较夜间高（2）交感神经兴奋的两个自然高峰：最显著的是凌晨3am－5am，其次是在下午的2am－3am，这种升高可能是晨起时主要心血管事件高发的触发因素。β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第32页，共38页，2023年，2月20日，星期四高血压患者降低血压应采取以下原则：用较小的有效剂量获得可能有的疗效而使不良反应最小，如有效而不满意，可逐步增加剂量以获得最佳疗效为防止靶器官损害，要求24小时内血压稳定于目标范围内，防止晨峰现象导致的心脑血管事件最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的药物此类药物还可增加治疗的依从性中国高血压防治指南,2005;1-55.β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位第33页，共38页，2023年，2月20日，星期四最佳的药代动力学特性血浆清除半衰期(h)指标首过效应生物利用度(%)蛋白结合率(%)活性代谢物清除吸收率(%)比索