痛风与高尿酸血症研究进展

发生在第一跖趾关节部位的痛风第一页，共44页。严重病情(可见尿酸盐晶体)第二页，共44页。耳部痛风石第三页，共44页。偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体第四页，共44页。白细胞中的尿酸结晶第五页，共44页。多发性痛风石外翘性穿凿样骨破坏为典型特征第六页，共44页。痛风--高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病受遗传因素与环境因素共同影响20岁以上男性为痛风好发人群痛风的病程进展：无症状高尿酸血症期→急性关节炎间断发作→在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石、尿石症、肾功能衰竭和冠心病等促尿酸排泄药物：丙磺舒与苯溴马隆别嘌呤醇：抑制黄嘌呤氧化酶活性药物，现新增非布索坦和topiroxostat高尿酸血症与痛风第七页，共44页。日本痛风病基金会—成立于1984年a.每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金b.组织“痛风与高尿酸血症的治疗”研讨年会

2.JSGNM(日本痛风与核酸代谢性疾病学会)--成立于1999年a.2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南b.举办学术年会3.非凡的研究成果4.本国多家制药公司研发痛风治疗药物a.非布索坦--帝人制药株式会社.b.Topiroxosta--富士制药株式会社.c.苯溴马隆仍应用于临床日本痛风与高尿酸血症相关活动第八页，共44页。JSGNM(日本痛风与核酸代谢病学会)高尿酸血症和痛风治疗指南2.EULAR(欧洲抗风湿病联盟)痛风循证医学3.ACR(美国风湿病学会)痛风治疗指南痛风诊疗指南本国指南时间最早第九页，共44页。高尿酸血症和痛风治疗指南JSGNM(日本痛风与核酸代谢病学会)第二版第十页，共44页。高尿酸血症患者比例的变化(>7mg/dl)ProportionofhyperuricemiaYearfemalemale第十一页，共44页。日本痛风病年门诊量Numberofoutpatientsdiagnosedasgout100万TotalMaleFemaleYear第十二页，共44页。痛风发病率随血尿酸水平上升10070503005.05.59.09.510.0尿酸

(mg/dL)8.58.07.57.06.06.5908060402010ShojiA,YamanakaH,KamataniN:ArthritisRheum51:321-325,2004Subjects: 267patientswhosefirstvisitforagoutyattackwasatleast1yearpriortothestudyMethod: Analysisoftherelationshipbetweenserumuratelevelsandthe%ofpatientswithrecurrencein91patientswithrecurrenceofgoutyattack.Results: Lowerserumuratelevelsresultedinlowerrecurrencerates.Themeanserumuratelevelofpatients(N=69)whocontinuedtohavegoutyattacksdespitereceivingULTwas7.01mg/dL,butrecurrenceinpatients(N=81)receivingULTwhoseserumuratelevelwas<6.0mg/dLwas14%.Incidenceofrecurrentgoutyattacksmorethan1yearaftereachpatient’sfirstvisit(%)日本第十三页，共44页。高尿酸血症(血尿酸>7.0mg/dL)痛风性关节炎或痛风石yesno血尿酸<8.0mg/dL血尿酸>=8.0mg/dL伴发疾病*yesno血尿酸<9.0mg/dL血尿酸>=9.0mg/dL药物治疗药物治疗调整生活方式伴发疾病包括肾脏损害，尿石症，高血压，缺血性心脏病和代谢综合征（除前两者外其余证据仍不足）图示：高尿酸血症和痛风诊疗步骤第十四页，共44页。生活方式调整包括限制饮酒（尤其是啤酒），控制体重，多饮水，减少肉类和某些海产品食用量。痛风发作时应予以秋水仙碱和NSAIDs药物治疗。秋水仙碱可用于预防痛风发作或急性发作前的先兆期。高尿酸血症的治疗应始于痛风发作后一段时期。丙磺舒和苯溴马隆均为促尿酸排泄药。别嘌呤醇曾作为唯一的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但在携带HLA-B*5801阳性基因的患者中可能发生Stevens-Johson’s综合征和TEN(中毒性表皮坏死松解症)。在日本，非布索坦即将应用于临床，topiroxosta已经开始应用。治疗第十五页，共44页。高尿酸血症和痛风领域研究的飞速进展第十六页，共44页。环境因素遗传因素遗传与环境因素(20年前的观点)交通意外遗传性疾病HPRT缺陷PRPP合成酶活性过强第十七页，共44页。

HPRT

缺陷,Seegmiller,JEetal.Science155:1682-1684,1967.

PRPP

活性过强,Sperling,O.etal.Biochem.Med.6:310-316,1972.先天性高尿酸血症/痛风酶的异常与痛风发病相关CourtesyofDr.Miyaji第十八页，共44页。19探索疾病相关基因方法学的重大改变

(以前)候选基因法(生化学，分子生物学)

全组基因法（遗传学，统计学，信息学）

连锁分析→分析多数孟德尔性状GWAS→分析多数复杂性状钓竿钓鱼拖网捕鱼海图(即全基因组序列)第十九页，共44页。什么是连锁分析?第二十页，共44页。遗传定律基因分型Lodscore测序

连锁分析→分析多数孟德尔性状第二十一页，共44页。Family1IIIIIIIVVVI1212345121234561234657891011121314151617181920212212345678910111213141516171819202122232425262728无症状性高尿酸血症痛风肾功能不全尿酸排泄障碍病情不明家族性青少年期高尿酸肾病(FJHN)遗传性肾功能不全伴高尿酸血症的致病基因尚不清楚提取多数家族成员DNA并对500多个marker进行基因分型第二十二页，共44页。D16S499D16S501D16S3056D16S410#118#238D16S3041D16S3036#123D16S773D16S3046D16S772D16S3045D16S412D16S3113D16S401D16S3133D16S3116D16S3093染色体图距

(cM)LODscoreD16S417ac002302a4ac002299a3ac002299a4D16S420UMODD16S537D16S3131连锁分析软件分析基因型数据通过定位克隆，找出致病位点尿调节素基因第二十三页，共44页。Family1IIIIIIIVVVI1212345121234561234657891011121314151617181920212212345678910111213141516171819202122232425262728TTGGCACGCATCCGTCCAGCGACGAPro236Leu尿调节素基因

发生突变UMOD突变基因与FJHN发病相关第二十四页，共44页。什么是

GWAS?第二十五页，共44页。病例对照DNASNP分型统计分析LDmapManhattanplot什么是

GWAS?--全基因组关联研究500,000SNPs

多种统计学方法.需>100,000markerAssociatedloci复杂性状的研究曾经令人感到头疼

>>>GWAS改变了这一现状.第二十六页，共44页。GWAS—生物医疗领域的革命性创新GWAS相关报道由RIKEN的YusukeNakamura团队首发

20052006200720082009第二十七页，共44页。年度

疾病/性状文章数量2002心肌梗死12003风湿性关节炎22004心肌梗死12005风湿性关节炎，骨性关节炎32006心肌梗死12007骨性关节炎，脑梗死22008风湿性关节炎，糖尿病，骨性关节炎，川崎病，胃癌，直肠癌

62009心肌梗死，溃疡性结肠炎，乙肝32010

类风关，糖尿病，血液检验，子宫内膜异位，前列腺癌，瘢痕瘤，肺癌72011子宫肌瘤，病毒性肝癌，支气管哮喘，肾病综合征，血小板，代谢性状，眼黄斑变性，脊柱侧凸82012BMI，前列腺癌，十二指肠溃疡，川崎病，

类风关，房颤，肾功，肺纤维化，痛风102013脊柱侧凸1Total45RIKEN应用GWAS技术发表的文章（Nature,NatureGenetics杂志）RIKEN领先GWAS研究领域第二十八页，共44页。GWAS的本质：检测基因改变对表型的影响拓展了表型的概念Diseaseornotdisease基因→mRNA→

蛋白质→→

细胞→

器官

→人体小分子OnlyG～Φisstable.第二十九页，共44页。UrateHDL-chol早期研究结果显示，基因组改变可影响尿酸水平NatGenet.201042:210-5第三十页，共44页。OkadaYetal.NatGenet.44(8):904-9,2012.一项针对亚洲人群尿酸相关基因的GWAS研究第三十一页，共44页。

尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果KottgenAetal.NatGenet.201345:145-54.第三十二页，共44页。环境因素遗传因素高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素（现有认识)HPRT缺陷PRPP活性过强连锁分析:UMOD相关疾病GWAS

SLC22A12,SLC2A9,WDR1,ABCG2

,SLC17A3,SLC17A1,SLC22A11,SLC16A9,GCKR,LRRC16A,nearPDZK1,LRP2

etc第三十三页，共44页。痛风药物导致的不良反应第三十四页，共44页。日本国内报道的Stevens-Johnson综合征/TEN病例数年度

2010200920082007别嘌呤醇45196328卡马西平39384434拉莫三嗪31143-感冒药25221619扑热息痛2110821洛索洛芬20252420塞来昔布131174Non-pyrime感冒药1010814左氧氟沙星147813唑尼沙胺

1012185第三十五页，共44页。别嘌呤醇致14例严重皮肤过敏反应HLA-B*5801Allopurinol:ThemostfrequentcauseofStevens-Johnson’ssyndromeandTENPNAS102:4134–4139,2005第三十六页，共44页。敏感度Oddsratio人群HLA-B*5801

基因阳性率中国汉族51/51=100%58020%韩国23/25=92%97.812.6%欧洲19/31=61%611.6%日本4/10=40%541.2%别嘌呤醇介导的皮肤反应与HLA-B*5801等位基因相关第三十七页，共44页。别嘌呤醇上市40年后，非布索坦成为其替代药物xanthineIMPGMPguaninehypoxanthineHGPRTguanaseuricacidXOAllopurinolFebuxostatPRPPPRPP第三十八页，共44页。Okamoto,Nishino非布索坦成为继别嘌呤醇后的新型痛风药物日本帝人制药株式会社研发武田制药（美国）销售安斯泰来（亚洲）销售第三十九页，共44页。痛风治疗指南PGx影响药物应用非布索坦有望减少因服用导致的不良反应第四十页，共44页。别嘌呤醇非布索坦opiroxostat痛风治疗药物的选择HLA-B*5801基因检测阴性阳性或第四十一页，共44页。体积小巧，精准快速的基因分型仪器第四十二页，共44页。4343体积小巧，精准快速的基因分型仪器■与RIKEN（日本理化研究所）合作研究