降糖药物治疗演示文稿

降糖药物治疗演示文稿现在是1页\一共有51页\编辑于星期六（优选）降糖药物治疗现在是2页\一共有51页\编辑于星期六2010年指南2013年指南空腹血糖3.9-7.2mmol/L4.4-7.0mmol/L餐后血糖≤10.0mmol/L（非空腹）10.0mmol/LHbA1c＜7.0%＜7.0%血压＜130/80mmHg＜140/80mmHg总胆固醇＜4.5mmol/L＜4.5mmol/L高密度脂蛋白胆固醇男性＞1.0mmol/L＞1.0mmol/L女性＞1.3mmol/L＞1.3mmol/L甘油三酯＜1.7mmol/L＜1.7mmol/L低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)未合并冠心病＜2.6mmol/L＜2.6mmol/L合并冠心病＜2.07mmol/L＜1.8mmol/L新的综合管理目标新版指南对血糖、血压及血脂控制目标进行了调整2010中国2型糖尿病防治指南.2013中国2型糖尿病防治指南.更新要点早治疗早改善现在是3页\一共有51页\编辑于星期六新挑战：目前血糖达标情况欠佳

中国接近65%的患者HbA1c未达标(<7%)2009-2011年全国糖尿病血糖控制状况调查2009年全国糖尿病控制状况调查报告。中国医学会糖尿病分会达标不达标HbA1c达标标准:7.0%全国417家医院的143123名2型糖尿病患者受访应针对糖尿病病理生理的治疗现在是4页\一共有51页\编辑于星期六一.口服降糖药物现在是5页\一共有51页\编辑于星期六双胍类作用机制ActivatesAMP-kinase,减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）,VitaminB12deficiency一线用药和联合用药中的基础用药现在是6页\一共有51页\编辑于星期六禁忌症肾功能不全（血肌酐水平男性>1.5mg/dl,女性>1.4mg/dl或肾小球滤过率<60ml·min-1）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍现在是7页\一共有51页\编辑于星期六常用剂型剂量化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)二甲双胍metformin250、500、850500~20005~61.5~1.8二甲双胍缓释片metformin-XR500500~200086.2现在是8页\一共有51页\编辑于星期六磺脲类作用机制ClosesKATPchannelsonβ-cellplasmamembranes刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用Reductionincardiovasculareventsandmortality(UKPDSf/u)增加体重控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮患者依从性差时，建议服用每天1次的磺脲类药物现在是9页\一共有51页\编辑于星期六GSISanditspotentiation.Glucoseistransportedintothepancreatic--cellbytheglucosetransporter(GLUT).MetabolismofglucoseincreasesATPproduction,closingtheKATPchannels,whichresultsinmembranedepolarization("A),thusopeningofvoltage-dependentcalciumchannels(VDCC)andallowingCa2+influx.Theresultantrisein[Ca2+]itriggersinsulinsecretion.Insulinsecretionisalsomodulatedbyhormonesandneurotransmitters.IncretinssuchasGLP-1andGIPbindtoGs-coupledreceptorsandactivateadenylylcyclase(AC),whichincreasesintracellularlevelsofcyclicAMP.cAMPactivatesbothPKAandEpac2topotentiateinsulinsecretion.Achetylcholine(ACh),amajorparasympatheticneurotransmitter,bindstoGq-coupledreceptorsandactivatesphospholipaseC-(PLC-).PLC-activationgeneratesphospholipid-derivedmessengers.Amongthese,DAGactivatesPKCandIP3mobilizesCa2+fromintracellularstoragesites.现在是10页\一共有51页\编辑于星期六格列吡嗪、格列本脲等:

“双通路”(KATP通道+Epac2)调控胰岛素分泌SUs通过特异性结合于β细胞膜上的SUR1，使钾通道关闭，细胞内的K+外流受阻，从而导致电压依赖型Ca2+门控通道开放，细胞外Ca2+内流增加、浓度升高，刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌最新研究表明，格列吡嗪可通过直接与Epac2结合，激活Rap1，增加胰岛素释放另外，Epac2也是肠促胰岛素，如GLP-1刺激胰岛素分泌通路中的重要蛋白cAMP：环腺苷酸；PKA：磷酸激酶A；VDCC：电压依赖的Ca2+通道；RRP：即刻释放池；Epac2：ExchangeproteindirectlyactivatedbycAMP；Rap1：小分子G蛋白SeinoS,etal.ProcJpnAcadSerBPhysBiolSci.2010;86(6):563-77.现在是11页\一共有51页\编辑于星期六化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.5~15.016~2410~16格列吡嗪glipizide52.5~30.08~122~4格列吡嗪控释片glipizide-XL55.0~20.06~12(最大血药浓度)2~5（末次血药后）格列齐特gliclazide8080~32010~206~12格列齐特缓释片gliclazide-MR3030~12012~20格列喹酮gliquidone3030~18081.5格列美脲glimepiride1，21.0~8.0245消渴丸（含格列本脲）XiaokePill0.25mg(格列苯脲/粒)5~30粒常用剂型剂量现在是12页\一共有51页\编辑于星期六P细胞膜胰岛素胰岛素受体GSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3KIRSP胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3葡萄糖GLUT4转位至细胞膜葡萄糖p=NS2型糖尿病组胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜格列美脲的胰外作用现在是13页\一共有51页\编辑于星期六细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC(糖基磷脂酰基醇-特定磷脂酶C)蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区.移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性PGSK-3β糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白亚莫利®non-RTKDIG区PI3KPKBGSK-3β脂肪合成糖原合成葡萄糖IRSP格列美脲的胰外作用现在是14页\一共有51页\编辑于星期六TZDs作用机制增加靶细胞对胰岛素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险禁忌症:心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以上严重骨质疏松和骨折病史者现在是15页\一共有51页\编辑于星期六化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)罗格列酮rosiglitazone44~83~4二甲双胍+罗格列酮Metformin+rosiglitazone500/2吡格列酮pioglitazone1515~452(达峰时间)3~7常用剂型剂量未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂已经使用罗格列酮及其复方制剂者应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药现在是16页\一共有51页\编辑于星期六格列奈类作用机制ClosesKATPchannelsonβ-cellplasmamembranes,刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用Accentuatedeffectsaroundmealingestion体重增加吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）现在是17页\一共有51页\编辑于星期六化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、21~164~61那格列奈nateglinide120120~3601.3米格列奈钙片mitiglinidecalcium1030~600.23~0.28(峰浓度时间)1.2常用剂型剂量现在是18页\一共有51页\编辑于星期六α-糖苷酶抑制剂作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用不增加体重，并且有使体重下降的趋势不良反应胃肠道反应化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9现在是19页\一共有51页\编辑于星期六倍欣®更低不良反应源于

其为高选择性双糖水解酶抑制剂小肠腔纹状缘小肠壁淀粉-淀粉酶麦芽糖麦芽三糖糊精葡萄糖麦芽糖酶异麦芽糖酶糊精酶主动转运主动转运被动转运蔗糖

葡萄糖

果糖：倍欣（双糖水解酶抑制剂）：阿卡波糖现在是20页\一共有51页\编辑于星期六适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用低血糖处理合用α-糖苷酶抑制剂的患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差现在是21页\一共有51页\编辑于星期六肠促胰素类药物为糖尿病治疗带来新希望19701950201019301990KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依赖性降糖41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1

(9-36)的代谢产物，，具有一定的生物学活性3FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应现在是22页\一共有51页\编辑于星期六胰高血糖素样肽的研究起步胃泌酸调节素主要的胰高血糖素原片断MPGFGRPPGlucagonIP-1GLP-1IP-2GLP-21306469107/812615833617211112315878肠高血糖素胰腺胰高血糖素主要的胰高血糖素原片段MPGF肠、脑肠高血糖素胃泌酸调节素GLP-1GLP-2IP-2(插入肽-2)胰高血糖素原cDNA和基因克隆于1982-83，GLP-1，GLP-2的生物学功能未知现在是23页\一共有51页\编辑于星期六胃排空和胃酸分泌GLP-1饱腹感摄食GLP-1的作用葡萄糖摄取激活抗细胞凋亡酶内皮功能利尿钠的排泄胰岛素分泌/合成胰高血糖素分泌

现在是24页\一共有51页\编辑于星期六释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性

胰岛素b细胞a细胞胰岛

胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1

和GIPGLP-1的作用DPP-抑制剂GLP-1受体激动剂现在是25页\一共有51页\编辑于星期六DPP-4抑制剂作用机制通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，ActiveGLP-1concentrationActiveGIPconcentrationInsulinsecretionGlucagonsecretion降糖效力HbA1c下降1.0%低血糖风险不增加其他作用不增加体重肾功能不全的患者应按照药物说明书减少剂量DisadvantagesOccasionalreportsofurticaria荨麻/angioedemaCasesofpancreatitisobservedLong-termsafetyunknown现在是26页\一共有51页\编辑于星期六DPP-4抑制剂药物GuptaR,WalunjSS,TokalaRK,etal.EmergingdrugcandidatesofdipeptidylpeptidaseIV(DPPIV)inhibitorclassforthetreatmentofType2Diabetes.CurrDrugTargets2009;10:71-87通用名/(商品名)出品公司抑制类型全球批准情况中国SFDA批准时间Sitagliptin西格列汀(捷诺维)Merck&Co可逆抑制FDA，EMEA

approved2009.9Saxagliptin沙格列汀(安立泽)AstraZeneca/Bristol-MyersSquibb共价结合可逆抑制FDA，EMEA

approved2011.5Vildagliptin维格列汀(Galvus)Novartis共价结合可逆抑制EMEA

approved2011.8Alogliptin阿格列汀TakedaPharmaceuticals可逆抑制Japan,FDA(2013,1,25)ApprovedNoLinagliptin利拉利汀BoehringerIngelheimInternationalGmbH/LILY可逆抑制FDAapprovedNo化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)西格列汀sitagliptin1001002412.4沙格列汀saxagliptin55242.5现在是27页\一共有51页\编辑于星期六GLP-1受体激动剂作用机制激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用降糖效力艾塞那肽使HbA1c下降0.8%利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当低血糖风险单独使用不明显增加低血糖发生的风险其他作用显著降低体重不良反应胃肠道不良反应常见禁忌症：有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽现在是28页\一共有51页\编辑于星期六Exendin-4：来自蜥蜴基因组的礼物具有生物活性的39aa肽Eng,J.,etalJBiolChem1992Apr15;267(11):2704-5从希拉毒蜥中纯化与hGLP-1有53%的同源性模拟GLP-1的生物作用，也为GLP-1受体激动剂糖尿病的新治疗来自毒蜥的毒液？是毒蜥的GLP-1还是其他某种物质？毒蜥Exendin-4和GLP-1被不同的基因编码ChenYE,DruckerDJ.JBiolChem.1997Feb14;272(7):4108-15.与Exendin-4相比，毒蜥的GLP-1与人的GLP-1更具有同源性现在是29页\一共有51页\编辑于星期六GLP-1receptoragonists(incretinmimetics)CompoundExenatideLiraglutideMechanismActivatesGLP-1receptors(β-cells/endocrinepancreas;brain/autonomousnervoussystemAction(s)Insulinsecretion(glucose-dependent)Glucagonsecretion(glucose-dependent)SlowsgastricemptyingSatietyAdvantagesWeightreductionPotentialforimprovedβ-cellmass/functionDisadvantagesGastrointestinalsideeffects(nausea,vomiting,diarrhea)CasesofacutepancreatitisobservedC-cellhyperplasia/medullarythyroidtumorsinanimals(liraglutide)InjectableLong-termsafetyunknownCostHighADA.V.DiabetesCare.DiabetesCare2012;35(suppl1):S23.AdaptedwithpermissionfromSilvioInzucchi,YaleUniversity.现在是30页\一共有51页\编辑于星期六化学名英文名每支剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)艾塞那肽exenatide0.3/1.2ml,0.6/2.4ml0.01~0.02102.4利拉鲁肽liraglutide18mg/3ml0.6~1.82413常用剂型剂量皮下注射BydureonwasapprovedbytheFDAinJanuary2012现在是31页\一共有51页\编辑于星期六BileacidsequestrantsCompoundColesevelam考来维仑MechanismBindsbileacids/cholesterolAction(s)UnknownAdvantagesNohypoglycemiaLDLcholesterolDisadvantagesConstipationTriglyceridesMayinterferewithabsorptionofothermedicationsCostHighADA.V.DiabetesCare.DiabetesCare2012;35(suppl1):S23.AdaptedwithpermissionfromSilvioInzucchi,YaleUniversity.现在是32页\一共有51页\编辑于星期六CompoundBromocriptineMechanismActivatesdopaminergicreceptorsAction(s)AltershypothalamicregulationofmetabolismInsulinsensitivityAdvantagesNohypoglycemiaDisadvantagesDizziness/syncopeNauseaFatigueRhinitisLong-termsafetyunknownCostMediumADA.V.DiabetesCare.DiabetesCare2012;35(suppl1):S23.AdaptedwithpermissionfromSilvioInzucchi,YaleUniversity.Dopamine-2agonists现在是33页\一共有51页\编辑于星期六二.胰岛素治疗概述胰岛素起始治疗胰岛素强化治疗特殊情况下胰岛素的应用胰岛素注射装置和技术现在是34页\一共有51页\编辑于星期六胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段胰岛素治疗患者需加强教育：1.坚持生活方式干预2.自我血糖监测3.低血糖危险因素、症状和自救措施理想的胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌的模式一.概述现在是35页\一共有51页\编辑于星期六基础胰岛素与餐时胰岛素

的生理性分泌胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600时间胰岛素水平现在是36页\一共有51页\编辑于星期六现在是37页\一共有51页\编辑于星期六各种胰岛素的作用持续时间LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素相对胰岛素作用时间（小时）246810121416182022现在是38页\一共有51页\编辑于星期六胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10～15min1～2h4～6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰岛素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h长效胰岛素（PZI）3～4h8～10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2～3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3～4h3～14h长达24h现在是39页\一共有51页\编辑于星期六胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间预混胰岛素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h预混胰岛素（50R）0.5h2～3h10～24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10～20min1～4h14～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min30～70min16～24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素50)15min30～70min16～24h现在是40页\一共有51页\编辑于星期六二.胰岛素起始治疗现在是41页\一共有51页\编辑于星期六现在是42页\一共有51页\编辑于星期六预混胰岛素：包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物根据患者的血糖水平，可选择每日1~2次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日2~3次注射现在是43页\