血液病学课件：血友病1

血友病血管外血肿压迫血管血流减慢胶原暴露vWF释放组织因子释放凝血酶纤维蛋白网止血血液凝固过程止血三大要素血管壁血小板：数量异常，功能异常凝血系统及纤溶系统：数量异常，功能异常英国维多利亚女王(1837-1901)及其后裔正常男性正常女性携带者患者什么是血友病？什么是血友病？先天性凝血因子VIII缺乏-血友病甲/A85%先天性凝血因子FIX缺乏-血友病乙/B15%

发病率：1/5000-10000新生男婴血研所资料：2.73/10万血友病是一种X染色体连锁隐性遗传病，是由于F8或F9基因异常导致的先天性FVIII或FIX缺乏的出血性疾病。人体细胞中有2条常染色体单条所载的基因缺陷表型不明显双条缺陷（隐性遗传）发病率低不完全隐性遗传亦少见男性的性染色体为XYX的缺陷足以致病

X0Y

X

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血友病甲患者与正常女子结婚

正常男子与女性携带者结婚

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XX0XXXX0YXYX0Y—血友病甲男性X0X0—血友病甲女性XY—正常男性XX—正常女性X0X—女性携带者血友病：遗传方式XYX0X1/3无家族史血友病的诊断流程临床表现及病史筛选试验确诊实验疾病分型PLT正常，APTT延长，可被正常血浆纠正FVIII:C/FIX:C降低，VWF:Ag正常鉴别诊断自幼反复自发或外伤后出血：关节肌肉血友病的临床表现包括三方面：①全身各部位的自发性或损伤后过度出血；②反复出血引致的相关并发症；（血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至相关的严重后果、假肿瘤）③治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。

血友病：临床表现关节出血肌肉出血和血肿皮肤和粘膜出血假肿瘤泌尿道出血临床表现颅内出血手术后出血最常见（少见，但危及生命）临床特点不同部位异常的、过度的出血，尤其软组织血肿和关节出血更是本病的特点。出血的严重性与患者FⅧ的水平平行11关节出血如何发生

两块关节之间的细小血管受损伤后，血液不能凝固导致出血；如果持续出血，便引起关节肿胀、疼痛12关节出血后有那些感觉与不适关节出血并不是血液流到关节外，因此从外观看不到出血。患者可感到关节发热、发痒当血液充满关节囊时，关节便开始肿胀、疼痛以及活动困难13长期关节出血的后果：血友病最主要的危害滑膜肿胀，更容易出血；关节僵硬，活动时出现疼痛、不稳固软骨破坏，关节不能活动血友病关节炎不同关节出血的发生率膝关节45%肘关节30%踝关节15%肩关节3%腕关节3%髋关节2%其他2%关节出血的好发部位

解剖结构关节出血变化初期中期晚期肌肉出血肌肉出血的发生率仅次于关节出血最常见的出血部位：髂腰部和臀部其次是股四头肌、腓肠肌和前臂肌等18肌肉出血的症状肌肉僵硬、疼痛肿胀、发热、皮下青紫及肿胀深部肌肉出血，肿胀压迫神经或动脉，引起痒刺和麻木肌肉保护性痉挛，不能活动19长期肌肉出血后果反复肌肉出血，肌肉软弱无力，肌肉萎缩,如损伤神经，可导致瘫痪肌肉不能保护关节，关节更易出血与损伤男性青年，重型血友病甲因车祸右腿股骨干骨折凝血因子VIII治疗不及时不充分一年后形成血友病假肿瘤假肿瘤-血友病严重并发症假肿瘤-血友病严重并发症髋关节断离术输注重组人凝血因子，术中术后共输注12万单位筛选实验筛选实验血小板计数PTAPTTTT纤维蛋白原APTT延长可以被正常血浆纠正确诊试验及鉴别诊断FVIII:C,FIX:CvWF：Ag：排除血管性血友病VWDAPTT纠正试验：排除循环抗凝物存在(获得性血友病)分型FⅧ：C（％）*临床特点在血友病患者中所占的比例重型<1关节、肌肉、深部组织出血、关节畸形，常为自发性20%中型1~5偶有关节、肌肉、深部组织出血，关节畸形少30%轻型5~40关节出血很少，无关节畸形50%

血友病分型*正常值FⅧ（IX）：C50～150％，100％相当1U/ml血浆血友病分型几点注意血友病A的诊断必须有vWF:Ag，尤其是轻度FVIII:C减少患者及女患者，结合家族史，遗传特点等部分轻型血友病患者或携带者凝血筛查实验可以在正常上限治疗任务：预防和治疗-----出血预防和治疗-----出血相关性并发症预防和治疗-----治疗相关性并发症治疗标准：最优治疗-------预防性+充分性治疗基本治疗-------及时+基本充分治疗保守治疗-------保守+间断/偶尔性治疗血友病的治疗治疗方案：替代治疗（凝血因子)

----最基本方法辅助止血物理治疗外科治疗综合关怀（comprehensivecare）基因治疗按需治疗预防治疗替代治疗（凝血因子)的使用方式按需治疗----出血事件发生时，给以及时充分的凝血因子注射；预防治疗----出血事件发生前，定期给以凝血因子注射，维持体内凝血因子水平≥1%，最大可能减少出血，防止关节损伤累积；按需治疗时机出血应尽快治疗，以便尽快恢复功能，防止继发性损害“一旦怀疑出血”，就应马上治疗，不要耽误(2小时以内,如有可能进行家庭治疗)如不及时治疗，止血时间更长，所使用的凝血因子制剂更多替代治疗-----按需治疗的剂量计算方法血友病AFⅧ首剂剂量=体重Kg×期望VIII因子水平（%）×0.51UFVIII/kg=2%浓缩FⅧ(血浆来源)、重组FⅧ；冷沉淀；血浆血友病BFⅨ首剂剂量=体重Kg×期望IX因子水平（%）×1.01UFIX/kg=1%凝血酶原复合物；重组FⅨ(未上市)按需治疗的缺点国外已经有研究证实，即使是及时足量的按需治疗，也不能阻止关节病变的发展—不能减少出血次数，仍然会导致失学，误工等—不能阻止每次出血的损伤，反复损伤仍会导致关节病变发生—一旦形成恶性循环，效果会下降

周一周二周三周四周五周六周日50%12.5%3%0.7%25%6%1.5%上午下午32预防治疗的特点1、按一定规律，常规注射凝血因子2、在患者未出血时即给予预防性注射3、用于手术前、运动前预防注射以预防出血4、预防关节病变（如肘关节、膝关节）33

初级预防治疗重型血友病患者2岁前或第1次出血事件后，尚未出现关节损伤之前定期输注凝血因子，以避免自发性出血,希望患者成年时关节仍保持或接近正常的功能次级预防治疗长期：年龄大于2岁，或≥2次关节出血，或出现关节损伤后，定期持续性地输注凝血因子，以减缓关节损伤继续恶化短期：由于频繁出血而进行周期性的短期治疗，以预防反复出血1.SophiaAronis-Vournas.Haema2004;7(suppl.1):S93-S95;预防治疗的分类Aledort,et.al,JIntMed1994预防治疗的好处（一）减少出血（二）保护关节（三）减少残疾（四）减少矿工

、旷课（五）提高学习成绩

改善生活质量3435预防治疗可显著改善患者生活质量预防治疗可明显改善患者的生活质量5.Royal,et.al.,2002Haemophilia8:44-50患者群目标儿童初始预防成人童年起初始预防成人童年未预防防止危及生命的出血预防慢性关节疾病防止残疾(正常上学和工作)预防矫形手术()改善个人/家庭生活质量(疼痛)降低抑制物风险在初治患者中()ITI后()ITI后预防治疗对不同患者群的长期目标凝血因子替代疗法的历史371803184018931911192319521964遗传性传播(Otto)观察到凝血时间延长(Wright)枸橼酸钠血浆输注(Feissly)凝血因子Vlll

（简称为因子VIII）

的冷沉淀制品(Pool)成功进行输血(Lane)发现正常血浆可缩短

凝血时间(Addis)将甲型和乙型血友病

区分开来(Biggs)第一步

-据SamuelLane报告，全血输注法挽救了发生术后出血的12岁血友病男孩的生命。冷沉淀的发现：标志着血友病治疗实现的首个重大突破目前有可能终止出血反复发作在冷沉淀的作用下，因子VIII的活性在根据需要进行治疗期间可达到接近30%这些改进极大地提高了患者的预期寿命血浆浓缩制剂，第一个抗血友病因子面市:Hemofil®

70年代早期Dataonfile.BaxterHealthcareCorporation.HootsWK.TransfusMedRev.2001;15(suppl1):3-10.KasperCK,etal.Transfusion.1993;33:422-434.HilgartnerMW.SeminHematol.1991;28(suppl1):6-9.SchimpfK.SeminThrombHemost.2002;28(suppl1):15-24.70年代晚期80年代早期80年代晚期改进病毒灭活技术加强对献浆员筛查热处理血浆制品80年代中期75%-95%的血友病患者HBV阳性70％的患者有非甲非乙型肝炎3名血友病患者被检出HIV80%的血友病患者HIV阳性90年代早期二十世纪60年代75%血友病患者HCV阳性分离出乙肝病毒长期依赖凝血因子治疗的血友病患者

是血源性病毒传染病的易感人群（国外）细胞培养基中合成最终制剂重组凝血因子VIII最终产品的区别第一代含血的营养成分被用于细胞培养加入白蛋白稳定含有白蛋白和可检测到的血液成分添加剂第二代含血的营养成分被用于细胞培养加入蔗糖稳定含有可检测到的血液成分添加剂第三代不含血的营养成分被用于细胞培养加入海藻糖稳定不含任何血液成分添加剂重组凝血因子VIII的分代特征种类优点缺点新鲜冰冻血浆含各种凝血因子输注量太大，造成循环负担。可能带有感染源冷沉淀含因子Ⅷ、vWF可能带有感染源浓缩因子Ⅷ、Ⅸ纯度高，容易保存及方便携带可能带有感染源基因工程制造因子Ⅷ、Ⅸ避免病毒的感染，同时不受血浆来源短缺的限制可大量制造。价格昂贵

血友病治疗相关凝血因子的比较给药方式-外周静脉给药外周静脉给药的常用部位因子浓缩剂必须通过静脉注射。通常使用蝴蝶针通过外周静脉完成注射。在需要频繁给药的情况（例如预防治疗）下，通常建议“轮换静脉注射(IV)部位”（每次给药时选择不同静脉或同一静脉上的不同部位）。前臂内侧手背足背肘内侧给药方式–中心静脉给药植入式中心静脉置管幼童的静脉太细，无法轻易插入，其他患者的外周静脉可能不够粗或难以插入，在这些情况下，可以通过中心静脉给药装置来输注凝血因子。在儿童身上最常使用的是植入式中心静脉置管。使用植入式中心静脉置管给药综合治疗和护理血友病患者其他口腔科